Плацентата като медиатор на стресовите ефекти върху препрограмирането на неврологичното развитие
субекти
абстрактно
ВЪВЕДЕНИЕ
В тази статия ще обсъдим програмната роля на плацентата в предаването на майчините неприятности на развиващия се мозък. Като цяло ще разгледаме ефектите от майчиния стрес върху развитието на невроните на потомството и дългосрочните промени в реактивността и поведението на стреса и ще обсъдим плацентата като ключов инструмент за това специфично за пола програмиране.
ДЪЛГОСРОЧНО ВЪЗДЕЙСТВИЕ НА МАТЕРИНАЛНИЯ СТРЕС
Пренатален стрес и невропсихиатрична чувствителност
Препрограмиране в мозъка с пренатален стрес
Въпреки че дългосрочните ефекти на майчиния стрес при хората върху клиничната картина бяха изследвани, предишните оценки на перинаталния мозък бяха ограничени до неинвазивни измервания на растежа и макроструктурата (Beversdorf et al., 2005; Khashan et al., 2008; Kinney et al, 2008b; Li et al., 2010; Ronald et al., 2010). Тези проучвания съобщават за забавен общ мозъчен растеж, специфични промени в обема на лимбуса и аномалии на бялото вещество (Li et al., 2012; Lou et al., 1994; Qiu et al., 2013, 2015; Rifkin-Graboi et al., 2013). Такива ранни наблюдения изглежда продължават в детството и юношеството, корелират се с афективни проблеми и могат да допринесат за симптоми при пациенти с шизофрения и аутизъм (Buss et al., 2010, 2012; Davis et al., 2013; Du et al., 2013; Sarkar et al., 2014; Zikopoulos and Barbas, 2010).
Резултатите от животински модели на майчин стрес подкрепят тези данни и показват, че обемните аномалии в пренатално стресираното потомство отразяват намален брой неврони и глии, особено в хипокампуса и амигдалата, отчасти поради намалена неврогенеза (Coe et al ., 2003; Fujioka et al., 2006; Kawamura et al., 2006; Kraszpulski et al., 2006; Lemaire et al., 2000; Rayen et al., 2011). Нещо повече, намалена синаптогенеза и хипомиелинизация в лимбичните региони са открити при мъжки, но не и женски млади плъхове, изложени на майчин стрес (Murmu et al., 2006; Xu et al., 2013). Такива промени изглежда продължават и в зряла възраст, където напр. Например, намалена пролиферация на хипокампалните клетки и намалена дендритна дължина и сложност са открити при възрастни мъже, пренатално стресирани мъжки плъхове (Mandyam et al., 2008; Suenaga et al., 2012). Тези данни предполагат възможно първично увреждане на клетъчната пролиферация, растеж, оцеляване и свързаност в мозъка с пренатално напрежение и особено в мъжкия мозък.
ОРКЕСТРИРАНЕ НА ПЛОДНИЯ МОЗЪК
Програмният капацитет на плацентата
- Изтеглете слайда PowerPoint
Стрес при динамичния интерфейс между майката и плода
Плацентарната функция се регулира от колективните реакции на майчините децидуални клетки, трофобластните клетки и феталните ендотелни клетки към местната среда (Fowden et al., 2008). Например нарушаването на майчината среда чрез стрес и други стимули може да повлияе на жизненоважни аспекти на структурата и функцията на плацентата, включително целостта на защитната трансплацентарна бариера, хранителния и кислородния обмен и ендокринната функция на плацентата (Jansson and Powell, 2007; Myatt, 2006) . . Конкретните последици вероятно ще зависят от времето на експозиция, тъй като стрес сигналите взаимодействат с динамични събития в отделенията на майката, плода и плацентата. Стимулите на околната среда могат да модулират началото, офсета или продължителността на тези последователни събития, което води до различни програмни резултати.
Проучванията при хора и животни показват зависими от времето и специфични за пола ефекти на стреса на майката върху размера на плацентата, ефективността и експресията на гените (обобщено в таблица 1). Последните проучвания с трансгенни миши линии за селективно насочване на чувствителни към стрес плацентарни гени, включително O-GlcNAc трансфераза, успяха да рекапитулират ефектите от пренаталния стрес върху програмирането и функцията на хипоталамуса, като по този начин демонстрират значението на функцията на плацентата в развитието на мозъка (Howerton and Bale, 2014; Howerton и др., 2013). В следващите няколко раздела ние описваме по-подробно ефектите от майчиния стрес върху аспекти на структурата и функцията на плацентата и обсъждаме възможните механизми, чрез които тези промени впоследствие могат да препрограмират развиващия се мозък.
Трансплацентарна бариерна пропускливост
Обмен на хранителни вещества и енергийна хомеостаза
Ендокринен ефект
Двупосочната комуникация се постига чрез секрецията на хормони на майките и феталните трофобласти. Тези клетки синтезират и секретират растежни фактори, имуномодулатори, полови стероиди, метаболитни медиатори като лептин и лактоген и невромодулатори като кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF) и серотонин (преглед в Bonnin and Levitt, 2011; Bowen et al., 2002; Fowden) et al ., 2014; Reis et al., 2001; Sagawa et al., 2002; Sandman, 2015). Плацентарните хормони действат като ендокринни, паракринни и автокринни модулатори на физиологията на майката и плода по време на бременност, особено по време на имплантиране, при раждане и в отговор на вътрематочни състояния, включително сигнали за стрес. Техният синтез се регулира отчасти от гестационната възраст и пола на плода, а някои плацентарни хормони са специфични за видовете (Carter, 2012; Fowden et al., 2014).
ПРОСТРАНСТВЕНА ИНТЕГРАЦИЯ НА СТРЕС СИГНАЛИТЕ
Откриване на сигнали и координация на реакциите
Информация за неблагоприятния вътрематочен статус се предава на плацентата чрез ендокринни фактори, произтичащи от майката и фетиша, които заедно определят адаптивните реакции на плацентата и преразпределението на ресурсите. Плацентата експресира рецептори за множество хормони, включително глюкокортикоиди, инсулин, инсулиноподобни растежни фактори (IGF), лептин, хормони на половите жлези, цитокини и простагландини (Bodner et al., 1999; Fowden et al., 2014; Hiden et al., 2006; Keelan and Mitchell, 2007; McCormick et al., 1981; Unlugedik et al., 2010). Тези сигнали се интегрират от каскади надолу по веригата, които в крайна сметка влияят върху растежа на плацентата, енергийната хомеостаза и ендокринните ефекти. Например, Jansson и Powell (2006) предполагат, че целта на бозайниците по пътя на рапамицин (mTOR) служи като хранителен сензор, който регулира експресията на транспортера, за да улесни съвместимостта между грижите на майката и феталното търсене. Циркулиращият инсулин и IGF1 активират активността на протеин киназата на mTOR, което води до повишена експресия на гени, които насърчават клетъчния растеж и метаболизма (Roos et al., 2009).
Стресът по време на бременност засяга майчината хормонална среда при хора и при животински модели, при които се съобщава за повишаване на CRF, провоинфламаторни цитокини и глюкокортикоиди (Parker and Douglas, 2010). Плацентата интегрира тези сигнали и дава възможност за координиран, специфичен за пола отговор, който включва имунна функция, хранителен метаболизъм/транспорт или собствени ендокринни ефекти (Fowden et al., 2014). Например, антенаталните стресове при мишки увеличават провъзпалителните цитокини, включително тумор некрозис фактор-α и интерлевкин-6 при мъжете, но не и жените, плацентата и ефектите от невроразвитието в този модел са подобрени чрез противовъзпалително лечение при майки по време на стресов стрес (Бронсън и Бейл, 2014; Мюлер и Бейл, 2008). Ефектите от имунната дисрегулация върху развиващата се мозъчна програма и ендофенотипите на невроразвитие, включително аутизъм и шизофрения, са били дискутирани по-рано (Hsiao и Patterson, 2012).
$ config [ads_text16] не е намерен
Общ програмен път
- Изтеглете слайда PowerPoint
Кодиране на спомените за стрес в епигенома
Епигеномното ремоделиране все повече се признава като молекулярен мост, който свързва адаптивните реакции на плацентата с дългосрочните фенотипни резултати. Епигенетичните процеси, включително метилиране на ДНК, модификации на хистон и промени в експресията на малки некодиращи РНК, са динамични механизми, чрез които околната среда може да повлияе на генната експресия и плацентарната функция. Ако те се задържат във феталните зародишни клетки, те могат да повлияят на фенотипа на бъдещите поколения (преглед в Bale, 2015; Franklin et al., 2010; Maccani and Marsit, 2009; Marsit, 2015; Monk et al., 2012). Строгата епигенетична регулация на генната експресия е от съществено значение за нормалните процеси на развитие като плацентация, определяне на съдбата на клетките, геномно импринтиране и X-инактивация, особено по време на критични периоди на развитие, в които импринтираните епигенетични маркировки се заличават и възстановяват (Gabory et al., 2000). 2011; Rugg-Gunn, 2012).
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Почти 20% -40% от бременностите се затрудняват от нежелани вътрематочни състояния като психични разстройства на майката, диабет, затлъстяване и прееклампсия (Ananth et al., 2013; Bennett et al., 2004; Dawson et al., 2015; DeSisto et al ., 2014; Goodman et al., 2014; Rubertsson et al., 2014). Тези фетални стресове са важни рискови фактори за предразположението към невропсихиатрични заболявания, особено при мъжкото потомство. Има все повече доказателства, че плацентата играе критична роля за вредните и специфични за пола ефекти на тези фетални стресове върху развиващия се мозък. Докато са необходими много повече изследвания за изясняване на специфичните механизми, чрез които плацентата предава тези критични сигнали на развиващия се ембрион, потенциалната роля на плацентата като биомаркер на майчин стрес и потенциала му за определяне на риска за невроразвитие и невроразвитие е важна. огромни невропсихиатрични заболявания .
Финансиране и разкриване
Описаната работа е финансирана от безвъзмездни средства от NIH MH073030, MH087597, MH091258, MH099910 и MH104184. Авторите не декларират конфликт на интереси.