Новини в лечението на рак на панкреаса (I) - Медицински живот
Едно от най-смъртоносните новообразувания ракът на панкреаса се възползва от нови лечения, като комбинации от цитостатици, които увеличават общото време на оцеляване.
новообразувания, причиняващи 432 242 смъртни случая през 2018 г. ( Глобокан 2018 (1).
Въпреки напредъка в откриването и лечението на рак на панкреаса, 5-годишната преживяемост е 9%. В Румъния, според същата статистика, 3 106 нови пациенти са диагностицирани с рак на панкреаса, а 2 943 са починали с тази диагноза (1).
Туморите на панкреаса могат да се развият както от екзокринната част на панкреаса (аденокарциноми), така и от ендокринната част (невроендокринни тумори). Най-често срещаният подтип е дуктален аденокарцином на панкреаса, който представлява 80% от всички тумори, които се развиват на това ниво.
Най-честите предшественици са интраепителната неоплазия (PanIN), IPMN (интрадуктална папиларна муцинозна неоплазма) и муцинозна кистозна неоплазма.
Статията продължава след препоръките
Ars Medici
Сърдечна недостатъчност при хематологичен пациент: цената на антинеопластичното лечение
Ars Medici
Сърдечно-чернодробен синдром
Най-важните рискови фактори, свързани с появата на този вид новообразувания, са: напреднала възраст (над 70 години), пушене на цигари (активно или пасивно пушене), хроничен панкреатит, консумация на червено месо или ниска консумация на плодове и зеленчуци прясно, диабет и затлъстяване тип I и тип II (ИТМ> 30 kg/m2) (2).
Данните показват, че хората със затлъстяване имат 20-40% по-висок риск от развитие на аденокарцином на панкреаса от нормалното тегло, така че диетата играе много важна роля в появата и развитието на рака на панкреаса.
Мутациите на зародишна линия се срещат при по-малко от 10% от пациентите и могат да бъдат свързани с повишен риск от колоректален рак или рак на гърдата. Те са представени от мутации в гените BRCA2, p16, ATM, STK11, PRSS1/PRSS2, SPINK1, PALB2 и MMR (3).
Повечето случаи на рак на панкреаса се диагностицират като локално напреднал неоперабилен или метастатичен. Лечебна хирургия (R0 резекция) е възможна само в 15-20% от случаите, което увеличава оцеляването
на 5 години при 20% (4).
Симптомите се появяват в напреднал стадий
Около 60-70% от аденокарциномите на панкреаса се развиват в главата на панкреаса, а останалите засягат тялото и опашката. Симптоматологията се дължи главно на масовия ефект на тумора.
Най-честите симптоми са: склеро-тегументарна жълтеница (по-често при главни тумори), интензивна болка в корема с епигастрална локализация и задно облъчване (болка "в бара"), загуба на тегло, стеаторея и диабет.
Туморите на панкреаса чрез локална еволюция могат да нахлуят в дванадесетопръстника или да причинят висока храносмилателна стеноза. Туморните маркери не се използват рутинно за диагностициране на аденокарцином на панкреаса, въпреки че те са повишени в 80% от случаите.
Въпреки това, серумно ниво на CA 19,9> 500 IU/ml е отрицателен прогностичен фактор. Положителната диагноза се подкрепя от образни оценки (чрез компютърна томография или ядрено-магнитен резонанс), които оценяват размера на тумора, връзките със съседните органи и/или съдовата инвазия.
Определената диагноза се установява чрез цитологично/хистопатологично изследване, получено чрез горна или следоперативна храносмилателна ехо-ендоскопия, чрез хистопатологична и имунохистохимична оценка на оперативната част.
Лечение на локализирано заболяване
Хирургията е единственото лечение с лечебен потенциал. Само 20% от пациентите с рак на панкреаса са оперативни към момента на поставяне на диагнозата (5).
В зависимост от контакта с кръвоносните съдове (портална вена, превъзходна мезентериална вена, превъзходна мезентериална артерия, целиакия и обща чернодробна артерия), локализираните тумори на панкреаса се класифицират в резектируеми, гранично ресектируеми и локално напреднали (неоперабилни) тумори.
Местоположението и размерът на тумора определя вида на операцията: за тези, разположени на нивото на главата на панкреаса, ще се извърши цефална дуоденопанкреатектомия тип Whipple, а за тези на нивото на опашката на панкреаса хирургичната интервенция е представена от дистална панкреатектомия +/- спленектомия.
Независимо от местоположението на първичния тумор е задължително да се извърши локо-регионална лимфаденектомия с изследване на най-малко 15 лимфни възли за по-точна класификация на TNM (4).
Някои проспективни проучвания показват по-висок процент на следоперативни усложнения при пациенти с жълтеница с резектативно заболяване, при които е извършен предоперативен дренаж на жлъчката (6).
Насоките обаче препоръчват предоперативен дренаж на жлъчката при пациенти със симптоми на холангит, жълтеница, треска или силен сърбеж и които се очаква да забавят операцията за повече от една седмица (7).
Като се има предвид високата степен на агресия на аденокарцинома на панкреаса, адювантната химиотерапия се препоръчва за операция, дори и за стадия T1N0.
Лечението се избира според състоянието на работата на пациента и свързаните с него съпътстващи заболявания. Адювантната химиотерапия трябва да започне не по-късно от осем седмици след операцията. Оптималната му продължителност е шест месеца (8).
Проучването CONKO-001 показа значително подобрение на общата преживяемост (SG) и преживяемостта без заболяване (DFS) при пациенти, получаващи Gemcitabine в продължение на шест месеца, в сравнение с тези, при които се извършва само образно наблюдение (SG).: 22,8 срещу 20,2 месеца и DFS: 13,4 срещу 6,9 месеца) (9).
Проучването ESPAC-3 не показва разлика както при SG, така и при DFS при пациенти, получаващи Gemcitabine срещу 5-Fluorouracil с Leucovorin (5FU/LV) (10,11).
Понастоящем стандартът за лечение на лекувани пациенти с резекция на R0 включва Gemcitabine плюс Capecitabine или mFOLFIRINOX за 6 месеца (4,7,12).
Лечението с mFOLFIRINOX е тройна терапия с 5FU/LV, оксалиплатин и иринотекан. При пациенти с много добро състояние (ECOG 0 или 1; ECOG: Източна кооперативна онкологична група) се препоръчва тройна терапия с mFOLFIRINOX (12); Клиничните проучвания показват по-висока преживяемост при тези пациенти в сравнение с тези, лекувани с гемцитабин (13).
В случай на панкреатични дуктални аденокарциноми с налична мутация BRCA1/2, насоките на NCCN препоръчват mFOLFIRINOX като стандартно лечение, тъй като отговорът на платиновите соли е по-добър (7). Продължават проучванията, опитващи се да прилагат инхибитори на PARP в адюванти (14).
Европейските насоки рутинно препоръчват адювантна химиорадиотерапия само при пациенти с R1 резекция (микроскопско заболяване, присъстващо в границите на резекцията), за да се намали степента на локален рецидив.
Устойчивостта на туморните маркери (CA 19.9) при високи следоперативни стойности е свързана с неблагоприятна прогноза, но няма предсказваща стойност за отговор на лечението.
Лечение на резектативно гранично заболяване
Неаадювантната химиотерапия е показана при пациенти с потенциално резектируеми гранични тумори („гранично резектабилни“), с цел да се превърне в резектабилност, както и да се намали степента на локален рецидив и отдалечени метастази.
Схемата с най-благоприятни резултати за тази индикация е mFOLFIRINOX за 4-5 приема, с последваща повторна оценка на образа.
Ако туморът е реагирал на химиотерапия и се е превърнал в резектабилност, ще се извърши операция, последвана от адювантна химиотерапия за общо до 6 месеца (15).
За да се получи още по-добър локален контрол, в зависимост от поносимостта на пациента, може да се извърши външна лъчетерапия едновременно с капецитабин, за радиосенсибилизация, след завършване на неоадювантната химиотерапия и след операцията. Най-често използваната доза на облъчване е 40Gy, 1,8-2 Gy/фракция за 4-5 седмици (16).
Лечение на локално напреднало заболяване (неоперабилно)
Средната преживяемост на пациентите с локално напреднало заболяване е по-малко от 1 година, дори при лечение на рак. Насоките на NCCN препоръчват mFOLFIRINOX или Gemcitabine/Nab-паклитаксел за пациенти с добро състояние на ефективност, последвани в някои случаи от химиотерапия или стереотаксично облъчване (SBRT) (7).
Междинните резултати от проучване NEOLAP фаза II показват, че комбинацията от гемцитабин/Nab-паклитаксел при пациенти с локално напреднало заболяване е ефективна и осъществима, а степента на резектабилност R0/R1 е съответно 24% и 29% (17) . За пациенти със състояние на изпълнение на ECOG 2, монотерапия с
Гемцитабин или непрекъсната инфузия на 5-FU или капецитабин (7).
Проучвания, свързващи инхибитор на конюнктивален растежен фактор с гемцитабин/Nab-паклитаксел (18) и проучвания, използващи електрически заредени частици, които унищожават митозните клетки с преносимо устройство и които, комбинирани с гемцитабин, продължават, значително намаляват обема на тумора (19).
Лечение на метастатично заболяване
Първа линия на лечение
На този етап, преди започване на каквото и да е системно лечение, тези пациенти ще се нуждаят от интервенция за отстраняване на жлъчна и/или дуоденална обструкция и лечение на недохранване или болка, ако са свързани с такива прояви.
За жлъчна обструкция, причинена от тумор на главата на панкреаса, се препоръчва ендоскопско монтиране на стент на жлъчни метали или байпас (хепатико-йеджуно-анастомоза) с цел намаляване на серумните нива на билирубин.
Болката от рак на панкреаса се счита за основен приоритет и се среща при почти всички пациенти от тази категория. Трябва да се лекува агресивно съгласно настоящите насоки (най-често с опиоиди). В ограничени случаи невролизата на целиакия може да се направи чрез
радиочестота или алкохолизъм.
Цитостатичното лечение на аденокарцинома на панкреаса е приоритет за онколозите през последните две десетилетия. Дълго време Гемцитабин се считаше за „стандарт на грижа“, но последните клинични проучвания показаха по-дълго оцеляване на пациенти, получаващи цитостатични комбинации, като: Гемцитабин с капецитабин/цисплатин/оксалиплатин./Иринотекан/5-FU в сравнение с гемцитабин.
Най-голяма полза има комбинацията от GemCap или GemCis. Клиничните изпитвания, оценяващи инхибитори на тирозин киназа или моноклонални антитела, са имали разочароващи резултати при рак на панкреаса.
Изключение прави комбинацията от гемцитабин с ерлотиниб, която е постигнала 12-дневно увеличение на средната преживяемост в клинично изпитване (20), но това е клинично без значение.
Основната промяна в системното лечение на метастатичен панкреатичен аденокарцином е mFOLFIRINOX, който е доказано явно по-добър от Gemcitabine само в проучването PRODIGE.
По този начин SG е 11,1 месеца в групата на mFOLFIRINOX, в сравнение с 6,8 месеца в групата на Gemcitabine. Преживяемостта без прогресия (PFS) също е в полза на тройната терапия (21).
Най-честите нежелани реакции за групата на mFOLFIRINOX са неутропения от степен 3 и 4, която се наблюдава при 45,7% от пациентите, и фебрилна неутропения при 5,4% от пациентите (следователно, когато се прилага с серия се препоръчва профилактика на неутропения с грануломоноцитни растежни фактори) (21).
Според европейските (ESMO) и американските (NCCN) насоки, при пациенти с добро състояние на ефективност (ECOG 0 или 1), mFOLFIRINOX е стандартът за първа линия на лечение (7,22).
В клиничните изпитвания е установено, че комбинацията от гемцитабин и Nab-паклитаксел при пациенти с ECOG 0-2 без съпътстващи заболявания превъзхожда само гемцитабин (SG = 8,5 месеца в групата на гемцитабин/Nab-паклитаксел, в сравнение с 6,7 месеца в с гемцитабин).
При тези, които са получили тази комбинация, най-честата нежелана реакция е неутропения степен 3 и 4 и периферна невропатия степен 3 или по-висока (23).
Понастоящем няма клинични проучвания, сравняващи mFOLFIRINOX с гемцитабин/Nab-паклитаксел, но ретроспективните сравнения показват превъзходството на тройната терапия.
При пациенти с нарушен работен статус (ECOG 2 или 3), прилагането само на Gemcitabine повишава качеството на живот, но без никаква полза за оцеляване (продължителността на живота е много ниска) (24).
Отговорът на лечението се оценява чрез образна диагностика (чрез компютърна томография или ядрено-магнитен резонанс) след 2-3 месеца лечение. Настоящото лечение ще бъде спряно, ако заболяването прогресира съгласно критериите RECIST 1.1, като в този случай то ще премине към втората линия на лечение.
За аденокарциноми на панкреаса се препоръчват тестове BRCA 1 и BRCA 2. Пациенти с мутации на зародишна линия реагират по-добре на лечение с платинена сол: mFOLFIRINOX или 5-флуороурацил с цисплатин.
От 3315 пациенти, изследвани за участие в проучването POLO, 7,5% са имали мутация на зародишна линия BRCA. По този начин в проучването са включени 154 пациенти, които са имали тази мутация и без ход на заболяването в продължение на 16 седмици.
Междинен анализ при 104 пациенти показва 7,4-месечен SPF за олапариб срещу 3,8 месеца за плацебо. След 6 месеца лечение с олапариб, процентът на живите пациенти и без прогресия на заболяването е бил двоен за олапариб в сравнение с плацебо (25,26).
Съгласно американските насоки за клинична практика (NCCN версия 3, 2019) за аденокарцином на панкреаса, изследването на зародишна линия за BRCA се препоръчва за всеки пациент с потвърден рак на панкреаса.
Олапариб също се счита за поддържащо лечение за пациенти с мутация на BRCA1/2 за зародишна линия, добро състояние (ECOG 0-1), добър жлъчен дренаж, адекватен хранителен прием и метастатично заболяване без прогресия на заболяването по време на > 16 седмици на първа линия с химиотерапия на основата на платина (7).
Втора линия на лечение
Втората линия на химиотерапия ще бъде избрана в зависимост от отговора на пациента на предишното лечение и според текущото състояние на ефективността.
За онези, огнеупорни към гемцитабин в първата линия, той ще бъде заменен с платинен дублет от типа FOLFOX (оксалиплатин, 5-FU, левковорин) или липозомен ирозотекан, свързан с 5FU/LV. В проучване Фаза III Неапол липозомният иринотекан заедно с 5-FU/LV увеличава SG от 4,2 месеца (SG за 5-FU/LV) на 6,1 месеца (27).
При пациенти, които са преминали към платинен режим на дублет или триплет, ще бъдат изпробвани комбинации от Gemcitabine в линия II (пример: GemCap, GemCis, Gemcitabine/Nab-паклитаксел).
Ако тези пациенти имат нарушен работен статус, ще се обмисли симптоматично лечение: болкотерапия, парентерално хранене, хранителни добавки, храносмилателни ензими и др.
Етикети: рак на панкреаса Глобокан симптоми на рак лечение на рак хирургия