Нови на пазара Agomelatine, Prasugrel и Sapropterin PZ - Фармацевтичен вестник
Остър коронарен синдром
Острият коронарен синдром (ОКС) е група от заболявания, която включва нестабилна ангина пекторис и инфаркти на миокарда с и без елевация на ST сегмента. Обикновено при пациенти с ОКС коронарните артерии, които осигуряват кислород на сърдечния мускул, се стесняват или блокират от отломки, значително ограничавайки притока на кръв към сърцето. Освен това при тежки случаи кръвен съсирек може частично или напълно да блокира коронарната артерия и да прекъсне кръвоснабдяването. В много случаи тези пациенти се подлагат на катетърна интервенция. Това е хирургична процедура, която отваря стеснени коронарни артерии. В повечето случаи се поставя и коронарен стент, който се използва, за да поддържа кръвоносните съдове отворени и да ги поддържа. След операцията за предотвратяване на атеротромботични събития се използват инхибитори на тромбоцитната агрегация като клопидогрел и напоследък прасугрел.
Препоръчителната начална доза е 60 mg прасугрел (натоварваща доза). След това поддържащата доза от 10 mg веднъж дневно продължава. Филмираните таблетки могат да се приемат със или без храна. С натоварващата доза обаче се постига най-бързото действие, ако филмираните таблетки се приемат на гладно. Препоръчва се период на лечение от една година. Пациентите, които приемат прасугрел, също трябва да приемат 75 до 325 mg ASA дневно.
Подобно на клопидогрел, прасугрелът е пролекарство. След перорално приложение изходното вещество не се открива в плазмата. Той бързо се хидролизира в червата до тиенолактон и след това се превръща в активен метаболит чрез ензимите цитохром Р450. Максималната му плазмена концентрация се достига в рамките на 30 минути. Изоензимите CYP3A4 и CYP2B6 участват основно в метаболизма. За разлика от тях изоензимите CYP2C9 и CYP2C19 играят само подчинена роля. Това е важно, доколкото CYP2C19 в момента е обект на много дискусии относно взаимодействието между клопидогрел и омепразол. Това се счита за отговорно за намаления кардиопротективен ефект на клопидогрел при комедикация. CYP2C19 също се изразява полиморфно. Това означава, че ензимът се определя генетично при до 30 процента от белите хора, или не само при намалена активност (CYP2C19 * 2). При тези така наречени лоши метаболизатори се очаква намалена ефективност на клопидогрел. Поради различния метаболитен път, прасугрелът може да има предимство тук.
Фармакологично и двете лекарства действат като антагонисти на аденозин дифосфатния рецептор P2Y12 на повърхността на тромбоцитите и по този начин инхибират агрегацията. В основното проучване TRITON-TIMI 38 прасугрел успява да предотврати сърдечно-съдови събития по-добре от клопидогрел; в същото време обаче повиши риска от фатални усложнения от кървене. В проучването са включени 13 608 пациенти с остър коронарен синдром, подложени на перкутанна коронарна интервенция. Те са получавали или прасугрел (60 mg, след това 10 mg на ден) или клопидогрел (300 mg, след това 75 mg на ден). Всички пациенти също са приемали ASA с ниски дози. Средната продължителност на лечението е 14,5 месеца. Намаляването на общия брой сърдечно-съдови смъртни случаи, инфаркти и инсулти се определя като основна крайна точка.
Прасугрел значително намалява общия брой сърдечно-съдови смъртни случаи, инфаркти и инсулти (9,4% за прасугрел срещу 11,5% за клопидогрел). Най-честите нежелани реакции са анемия, хематом, кървене от носа, стомашно-чревно кървене, обрив, хематурия и кървене и натъртване на мястото на поставяне на иглата.
Тежките усложнения на кървенето обаче са по-чести при прасугрел (2,2%) (1,7% клопидогрел). Повишеният риск от кървене е показан най-ясно при следните три групи: пациенти с тегло под 60 kg, пациенти на възраст 75 години или повече и пациенти, които вече са претърпели преходни исхемични атаки (TIA) или инсулт. Поради това се препоръчва поддържаща доза от 5 mg вместо 10 mg за пациенти с тегло под 60 kg. Няма препоръки за пациенти на възраст 75 години или повече. Ако е необходимо лечение в тази възрастова група, тук също трябва да се предпише поддържаща доза от 5 mg. Пациенти с анамнеза за TIA или инсулт не трябва да се лекуват с прасугрел. В този контекст производителят е задължен и от лицензиращия орган да предоставя на предписващите лекари материали за усъвършенстване. В допълнение към информацията за безопасното предписване на лекарството, те също съдържат например бележката, че прасугрел не се препоръчва за хора на възраст над 75 години.
Сапроптерин
Със сапроптерин (Kuvan ® 100 mg таблетки за приготвяне на перорален разтвор, Merck KGaA) на пазара излезе лекарство-сирак за орална терапия на хиперфенилаланинемия (HPA) при пациенти с фенилкетонурия (PKU) или дефицит на тетрахидробиоптерин (BH4) ( За клинична картина вижте карето). Това е първата одобрена възможност за фармакологична терапия за това заболяване в Европа. Сапроптеринът е одобрен само за пациенти (в случай на ФКУ от четиригодишна възраст), за които може да се покаже, че реагират на терапия със сапроптерин. Според производителя това е 20 до 50 процента от всички пациенти с PKU и почти всички пациенти с дефицит на BH4.
Хиперфенилаланинемия
Нарушенията на метаболизма на фенилаланин могат да доведат до необичайно високи нива на тази аминокиселина в кръвта. След това се говори за хиперфенилаланинемия (HPA). Две вродени метаболитни нарушения, фенилкетонурия (PKU) и липса на тетрахидробиоптерин (BH4), обикновено са причината. Има около 35 000 пациенти с диагноза HPA поради дефицит на PKU или BH4 в ЕС. Последното е изключително рядко. Изчислено е, че дефицитът на BH4 е причина за HPA в 1 до 2 процента от всички случаи.
PKU се причинява от дефицит на ензима фенилаланин хидроксилаза (PAH). PAH е необходим за метаболизма на фенилаланин, който се съдържа в храни, съдържащи протеини. Ако активният ензим не присъства в достатъчно количество, нивата на фенилаланин в кръвта и мозъка се повишават до необичайно високи нива. Това води до различни усложнения, включително тежко забавяне на развитието и увреждане на мозъка, психични заболявания, крампи и мускулни тремори и когнитивни разстройства. Единственото лечение, което понастоящем се предлага за пациенти с ПКУ, е изключително рестриктивна диета. Това ограничава консумацията на храни с висока концентрация на фенилаланин като месо, риба, млечни продукти и ядки.
BH4 е важен кофактор за PAH. Следователно, дефицитът на BH4 уврежда активността на PAH. Това води до биохимична ситуация, подобна на тази на PKU, с HPA в резултат на недостатъчното превръщане на фенилаланин в аминокиселината тирозин. Тъй като BH4 е също кофактор за ензимите тирозин хидроксилаза и триптофан хидроксилаза, дефицитът на BH4 също причинява липса на продукти на невротрансмитерите надолу по веригата на аминокиселините тирозин и триптофан, включително катехоламини и серотонин. Диета, предназначена да ограничи приема на протеин или фенилаланин с храна, често не е необходима при лечение с BH4. Тъй като обаче BH4 не преминава кръвно-мозъчната бариера, може да е необходима едновременна терапия с невротрансмитерни прекурсори, т.е.
Сапроптеринът е синтетично произведеното копие на BH4. В PKU веществото действа, като увеличава активността на дефектния ензим фенилаланин хидроксилаза, а при дефицит на BH4 замества липсващия кофактор. Това позволява тирозинът да се произведе отново от аминокиселината фенилаланин. В резултат на това нивото на фенилаланин в кръвта спада.
Обичайната начална доза за PKU е 10 mg на килограм телесно тегло веднъж дневно, а при дефицит на BH4 2 до 5 mg на килограм телесно тегло веднъж дневно. След една седмица дозата може да се увеличи до 20 mg/kg телесно тегло на ден, ако пациентът не реагира на лечението. Задоволителен отговор е спад в нивото на фенилаланин в кръвта с поне 30 процента или до стойност, индивидуално определена от лекаря. Ако тази цел бъде постигната в рамките на един месец, пациентът се класифицира като "реагиращ" и лечението може да продължи постоянно.
Продуктът се приема винаги по време на хранене по едно и също време на деня, за предпочитане сутрин. Пациентът трябва да разтвори таблетките в чаша вода, преди да ги вземе. Това може да отнеме няколко минути. След перорално приложение максималната плазмена концентрация се достига три до четири часа след гладуването. Скоростта на абсорбция и степента на абсорбция на сапроптерин са по-високи след високомаслено, калорично хранене, което средно води до 40 до 85 процента по-високи максимални нива в кръвта, които се достигат четири до пет часа след поглъщането.
Фармацевтите трябва да информират пациентите, че капсулата с десикант в бутилката не трябва да се поглъща. Освен това, въпреки лечението със сапроптерин, пациентите трябва да продължат да се придържат към диета с ниско съдържание на фенилаланин и да се подлагат на редовни клинични прегледи.
Тъй като инхибиторите на дихидрофолат редуктазата като метотрексат и триметоприм могат да повлияят метаболизма на BH4, препоръчва се повишено внимание при едновременно приемане на сапроптерин. BH4 е кофактор за NO синтетаза. Поради тази причина е необходима бдителност и при използване на системни или местни агенти, които причиняват вазодилатация чрез влияние върху разграждането на азотния оксид (NO) или неговите ефекти. Това се отнася за класически донори на NO, като глицерол тринитрат, изосорбид динитрат (ISDN), нитропрусид натрий и молсидомин, както и инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (PDE-5 инхибитори) и миноксидил. Тъй като това може да доведе до повишена възбудимост и раздразнителност, се препоръчва и повишено внимание при едновременно приемане на L-Dopa и сапроптерин. Същото се отнася и за лечението на хора на възраст над 65 години и пациенти с чернодробни или бъбречни проблеми.
Одобрението за пускане на пазара на сапроптерин се основава на данни от две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани, фаза III проучвания при пациенти с HPA, дължащи се на PKU. Всички пациенти, които са били включени в проучванията, са били предварително идентифицирани като реагиращи. В първото проучване, което включва 89 пациенти, основната мярка за ефективност е намаляването на нивото на фенилаланин в кръвта в продължение на шест седмици. Докато нивата на фенилаланин в кръвта първоначално са били около 867 микромола на литър (нормална стойност около 60 микромола на литър), нивото на фенилаланин е спаднало с 236 микромола на литър след шест седмици с верум и се е увеличило с 3 микромола на литър при плацебо.
Основната мярка за ефективност във второ проучване с 46 деца на възраст от четири до дванадесет години е промяната в количеството фенилаланин, което децата са могли да поемат, като същевременно поддържа нивото на фенилаланин в кръвта на целевото ниво. След десет седмици децата от групата на верумите успяха да приемат средно 17,5 mg фенилаланин на килограм телесно тегло повече на ден; за сравнение, децата, които са получавали плацебо, са могли да приемат само 3,3 mg повече.
По отношение на лечението на пациенти с изключително рядък дефицит на BH4, производителят представи резултатите от изследването от литературата. Проучванията показват подобрения в нивата на фенилаланин в кръвта и други показатели на заболяването при пациенти, когато са приемали сапроптерин.
Около всеки трети пациент, който е получавал сапроптерин в проучвания, е имал странични ефекти. Най-често съобщаваното главоболие и хрема.