Нови лечения за фармакологични аспекти на хепатит С и потенциал за взаимодействие - Преглед
обобщение
Въведение
Светът на вирусния хепатит С преживява големи сътресения. По-доброто познаване на вируса на хепатит С (HCV), неговите генетични характеристики, както и неговата репликация, позволи идентифицирането на нови терапевтични цели и развитието на голям брой антивирусни молекули. 1,2 Повечето са все още в последните фази на клинично развитие (фаза II и III проучвания) и тяхното появяване на пазара се очаква през следващите месеци или около 2015-2016. 3 Още преди да бъдат пуснати на пазара, тези молекули вече имат големи обещания.
Потенциал на нови молекули и предизвикателства
Доскоро лечението на хепатит С разчиташе на комбинацията от пегилиран интерферон и рибавирин. 4 Докато първото поколение протеазни инхибитори (телапревир, боцепревир) представлява определен напредък в лечението на генотип 1, тяхното използване е ограничено от появата на странични ефекти и техния профил на взаимодействие. 5 Новите молекули обещават впечатляващи резултати по отношение на ефикасността, оценени по отношение на вирусологичния отговор, позволяващи да се съкрати препоръчителната продължителност на лечението. 3 Профилите им на толерантност и устойчивост изглеждат по-благоприятни от тези на предишните лечения. 6 Това поражда размисъл относно мястото, което отсега нататък ще се приписва на конвенционалните терапии, като перспективата за диети без интерферон изглежда особено привлекателна. 4.7
Дори потенциалът за лекарствени взаимодействия на новите молекули да изглежда по-благоприятен, по-доброто познаване на техните фармакологични характеристики ще помогне на предписващия лекар при неговия терапевтичен избор. 5 Увеличаването на експозицията на лечение обикновено се свързва с повишен риск от поява на странични ефекти, докато намаляването на експозицията носи риск от неефективност и може да насърчи появата на резистентност. 8 Контролиращите взаимодействия следователно ще представляват едно от предизвикателствата, които трябва да бъдат предприети при предписването им, особено при трансплантирани пациенти, коинфектирани с ХИВ или с нарушена чернодробна или бъбречна функция.
Нов терапевтичен арсенал
Едноверижната вирусна РНК (рибонуклеинова киселина) кодира три структурни протеина (ядро, E1, E2), както и седем неструктурни протеина (NS), участващи в различни етапи от HCV цикъла. По-новите анти-HCV са насочени към специфични етапи от вирусния цикъл. 1,2 Това са или антивирусни средства с директно действие (DAA), или агенти за насочване към гостоприемници (HTA). 3,4 Тези молекули се различават по своята активност спрямо различните вирусни генотипове и по нивото на бариера на резистентност (Таблица 1). 4 Тяхната рецепта в комбинация има за цел да използва техните синергични ефекти. За същия клас развитието на последователни поколения има за цел да разшири спектъра на действие и да повиши нивото на бариера за съпротива. 3
Свойства на директно действащите антивирусни средства
Антивирусни средства с директно действие
NS3-4A протеазни инхибитори, "-превир"
Протеазата NS3-4A е от съществено значение за вирусната репликация. Свързването на неговите инхибитори с каталитичното място предотвратява освобождаването на функционални неструктурни протеини. 4 Първите представители на този клас бяха телапревир и боцепревир. Молекулите от втората вълна, завършващи първото поколение (симепревир, фалдапревир, ABT-450, асунапревир, данопревир, ванипревир и др.), Ще имат по-широк спектър (генотипове 1, 2 и 4). Второ поколение (дори по-широк спектър и активно срещу вирусни щамове, устойчиви на инхибитори от първо поколение) вече е в клинична оценка. 3
NS5A инхибитори, "-asvir"
Инхибиторите NS5A работят на два фронта: чрез блокиране на репликацията и чрез инхибиране на сглобяването на вирусни частици. По този начин те позволяват бързо намаляване на вирусната репликация от първите дни на лечението. Първото поколение включва: даклатасвир, омбитасвир, ледипасвир и др. 3.4
NS5B полимеразни инхибитори, "-buvir"
Има два класа инхибитори на РНК-зависимата РНК-зависима NS5B РНК-полимераза на HCV: Nucleos (t) идентични аналози действат след вътреклетъчно активиране като инхибиторни субстрати, което води до спиране на синтеза на вирусната РНК верига. Поради този механизъм на действие те проявяват пангенотипична активност и висока бариера за резистентност. Това са нуклеозидни аналози (например: мерицитабин) или нуклеотиди (например: софосбувир (SOF)). 3.4
Ненуклеозидните инхибитори се свързват с едно от четирите алостерични места на полимеразата и модифицират ензимната конформация (например: дасабувир, BMS-791325 и др.). В зависимост от целевия сайт те се разделят на различни групи. Това първо поколение, активно срещу генотип 1, представлява слаба бариера за устойчивост. 3.4
Агенти за насочване към хост (HTA)
Тези молекули са насочени към клетъчни мишени на гостоприемника, които могат да допринесат за вирусна репликация: циклофилин (алиспоривир) или микро-РНК 122 (миравирсен). 1.3.4
Специфични аспекти: софосбувир (SOF), симепревир (SMV), даклатасвир (DCV)
Тук ще се ограничим до представяне на три нови молекули, всяка от които представлява различен клас: SOF, SMV и DCV. По време на писането в Швейцария е одобрен само SOF, докато FDA (Администрация по храните и лекарствата) и EMA (Европейска агенция по лекарствата) вече са пуснали SOF и SMV.
Софосбувир
SOF е пролекарство, нуклеотиден инхибитор на вирусната NS5B полимераза. Препоръчителната доза е 400 mg (една таблетка) на ден. След биотрансформация от първи чернодробен пасаж, влизането му в клетката и активирането му чрез фосфорилиране води до активна трифосфатна форма. 9 Преобладаващата системна форма (> 90%) е неактивният метаболит (GS-331007), докато SOF представлява само около 4% от общата системна експозиция. Основният път на елиминиране на този неактивен метаболит е през бъбреците. 10 Изброените странични ефекти включват умора, главоболие, безсъние и гадене. 7.9
Симепревир
VMS е инхибитор на вирусната NS3-4A протеаза. Препоръчителната доза е 150 mg (една таблетка) на ден. Приемът на храна насърчава усвояването му. Директно активен, той се метаболизира и е субстрат за много превозвачи. Елиминирането му се случва във фекалиите при 91% (31% непроменено). Бъбречната елиминация е под 1%. Средният полуживот е десет до тринадесет часа при здрави доброволци, но се увеличава до 41 часа при пациенти, заразени с HCV. 11 Фармакокинетиката му не е линейна, което означава, че експозицията му не е пропорционална на приложената доза. 10,11 Представя голяма индивидуална вариабилност. Проучванията не са установили връзка между неговата експозиция и ефективността. 10 За разлика от това експозицията е свързана с честотата на нежелани реакции (обрив, фоточувствителност, сърбеж, гадене и повишен билирубин). 11.12