Миопатии по време на терапия със статини

Ние използваме бисквитки, за да развиваме непрекъснато DAZ.online и да го адаптираме все по-добре към вашите нужди. DAZ.online се финансира чрез реклама и за това също са определени бисквитки. Следователно използването на сайта е възможно само със съгласието за използването на бисквитки. Подробности за използването на бисквитките можете да намерите в нашата политика за поверителност.

терапия

Ние използваме бисквитки, за да подобрим вашето изживяване и да предоставим персонализирано съдържание. Ние се финансираме от реклама, която също се нуждае от бисквитки. Следователно, за да използвате DAZ.online, трябва да се съгласите с използването на бисквитки.

"Жалко! Но DAZ.online не може без бисквитки изцяло, включително защото се финансираме от приходи от реклама. Следователно понастоящем не можете да използвате DAZ.online без това съгласие.

Съжаляваме, но нямате достъп до DAZ.online, без да се съгласите с използването на бисквитки.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 36/2014
  • Миопатии под .

Лекарства и терапия

Стратегии за избягване на мускулни странични ефекти

Статините се използват за придружаване на диета, за лечение на първична или комбинирана хиперлипидемия и за лечение на хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, заедно с диета и други мерки за понижаване на липидите (например LDL афереза). Те могат да се използват и за намаляване на сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемост при пациенти с явна атеросклеротична болест на сърцето или захарен диабет, чиито нива на холестерол са нормални или повишени.

Статините са инхибитори на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктаза. Това е ензим, който катализира ранен и ограничаващ скоростта етап в биосинтезата на холестерола: превръщането на HMG-CoA в мевалонат. Статините понижават нивото на LDL холестерола както при нормални, така и при повишени изходни нива. LDL възниква от VLDL (липопротеини с много ниска плътност) и се разгражда главно чрез специфични LDL рецептори. LDL-понижаващият механизъм на действие на статините вероятно се основава както на намаляване на концентрацията на VLDL холестерол, така и на индукция на LDL рецептори. С други думи, както намален синтез, така и повишен разпад на LDL холестерола. Кръвните нива на аполипопротеин В също са значително намалени по време на лечение със статини. Статините също причиняват умерено повишаване на HDL холестерола и намаляване на триглицеридите в плазмата. Като цяло тези промени водят до подобрено съотношение на общия към HDL холестерол и LDL към HDL холестерола.

Нелекарствени рискови фактори

От областта на болестите тук трябва да се споменат хипертония, захарен диабет, бъбречни и чернодробни заболявания, мускулни заболявания, хипотиреоидизъм, алкохолизъм или дори редки заболявания като заболяване за съхранение на гликоген (болест на McArdle). Допълнителни рискови фактори са напреднала възраст (> 80 години), енергична физическа активност, хирургични интервенции с тежки метаболитни събития и нисък индекс на телесна маса (ИТМ).

Взаимодействия като рискови фактори

Фибратите, особено гемфиброзил, имат повишен риск от миопатия като страничен ефект. Единственото изключение е фенофибратът. Миалгиите също са описани като случайни странични ефекти за амлодипин. В допълнение, по-висок риск от миопатия е наблюдаван при проучвания с никотинова киселина, колхицин, даназол и фузидова киселина в комбинация със статини. Смята се, че всички тези лекарства повишават плазмените нива на статини, без известен механизъм. Следователно трябва да се избягва комбинацията от тези активни съставки със статини.

Аторвастатин, симвастатин и ловастатин (табл. 1) се метаболизират чрез CYP3A4. От това следва, че клинично значимите инхибитори на CYP3A4 значително повишават плазменото ниво и съответно риска от миопатия. Това са

  • ХИВ протеазни инхибитори: индинавир, налфинавир и ритонавир;
  • Макролидни антибиотици: еритромицин, телитромицин и кларитромицин;
  • азоловите противогъбични лекарства: кетоконазол, итраконазол, флуконазол и вориконазол;
  • както и циклоспорин, нарингин и бергамотин (от цитрусови плодове, особено грейпфрут), амиодарон, циметидин, верапамил, нефазодон, дилтиазем, флувоксамин и норфлуоксетин, активният метаболит на флуоксетин.

За да се намали рискът от миопатия, тези комбинации трябва да се избягват или да се намали дозата на статините.

Симвастатин. Едновременното приложение на няколко дози амлодипин (по 10 mg всяка) заедно с 80 mg симвастатин води до 77% увеличение на експозицията на симвастатин. Дозата на симвастатин трябва да бъде ограничена до 20 mg на ден, когато се комбинира с амлодипин.

Правастатин. Едновременното приложение на правастатин и циклоспорин води до приблизително четирикратно увеличаване на системната наличност на правастатин. При някои пациенти обаче увеличаването на наличността може да бъде дори по-голямо. Механизмът е неизвестен. Тази комбинация не трябва да се използва.

Розувастатин. Не се очакват лекарствени взаимодействия на базата на медииран от цитохром Р450 метаболизъм за розувастатин. Точният механизъм на взаимодействието е неизвестен, но едновременната употреба на протеазни инхибитори (напр. Атазанавир и ритонавир) може значително да увеличи бионаличността на розувастатин (три до седемкратно увеличение на площта под кривата (AUC)). Следователно е необходимо коригиране на дозата или избягване на комбинацията.

Флувастатин. Най-ниският риск от миопатия се наблюдава при флувастатин. Тъй като за биотрансформацията на флувастатин са налични няколко алтернативни метаболитни пътища чрез цитохром Р450 (CYP450), метаболизмът на флувастатин е относително нечувствителен към инхибирането на CYP450. От друга страна, флувастатинът също показва най-ниска сила. Следователно за терапията със статини съществува връзка между дозата, потентността, свързаното с това намаляване на липидите и риска от миопатия.

Генетичните тестове минимизират риска

Целевият ензим, HMG-CoA редуктаза, е обект на генетични вариации, които влияят върху понижаващия холестерола ефект на приетите статини. При пациенти с определени полиморфизми желаните нива на холестерол обикновено не се постигат със стандартни дози. С програмата на Humatrix „Stratipharm“ или единичния тест „Stada Diagnostik Statine“ могат да бъдат определени различни варианти (COQ2 rs4693596 и rs4693075) в гена за биосинтез на Q10 (чийто синтез също започва от мевалонат). Те вървят ръка за ръка с общо увеличаване на риска от миопатия. В допълнение се въвеждат три транспортиращи гена, отговорни за кинетиката на статините, а именно ABCB1 (p-гликопротеин), ABCG2 и SLCO1B1 (член на семейството на транспортен органичен анионен разтворител 1B1).

Статините се елиминират от циркулацията чрез SLCO1B1. Намаленият капацитет на този транспортер води до повишена концентрация на статини в плазмата, което увеличава риска от миопатии. В проучвания за асоцииране в целия геном [3] може да бъде показано, че наличието на единичен нуклеотиден полиморфизъм V174A в гена SLCO1B1 (rs4149056), обменът на тимин с цитозин в позиция 521 в екзон 6, което на ниво протеин води до заместване на аминокиселината валин с аланин в позиция 174 е свързано с намален капацитет на пикап транспортера. Според ретроспективен анализ на генома на 175 участници в проучването SEARCHE [4] относителният риск от миопатия със симвастатин във високи дози се увеличава с коефициент 4,5 при хетерозиготни носители и с фактор 16,5 при хомозиготни носители. Приблизително 60% от миопатиите, наблюдавани при симвастатин в доза 80 mg веднъж дневно в проучването SEARCHE, се приписват на този полиморфизъм. При стандартната доза от 40 mg симвастатин на ден, хетерозиготните носители на вариантния алел са имали 2,6 пъти по-висок риск от миопатия в сравнение с носителите на дивия тип алел в проучването за защита на сърцето [5].

Таблица 2 показва пример за корекция на дозата, която трябва да се направи, ако този полиморфизъм присъства в гена SLCO1B1.

Генът ABCB1 кодира ABC транспортера B1, който също се нарича P-гликопротеин и транспортира голямо разнообразие от субстрати през клетъчните мембрани. Основната му задача е да транспортира чужди вещества извън телесните клетки. В стомашно-чревния тракт Р-гликопротеинът ограничава приемането на лекарства чрез техния излив от ентероцитите в чревния лумен. Р-гликопротеинът също е част от кръвно-мозъчната бариера. Тъй като много активни съставки първо трябва да "преодолеят" транспортера ABCB1 за успешно разпространение в организма, ABCB1 се нарича още "ген за мултирезистентност". Вариациите в този ген могат да променят нивото на транспортираните в организма лекарства. Ако транспортерът не е достатъчно изразен или няма пълна активност, изтичането не работи достатъчно и активните съставки достигат твърде високи концентрации.

Геновият код ABCG2 кодира ABC транспортера G2, който подобно на ABC транспортера B1 транспортира различни активни вещества извън телесните клетки. Вариациите на този ген обаче имат значително по-малък ефект върху нивата на веществата, отколкото при В1. Засегнати са обаче различни статини.

Фигурата показва как всеки транспортер влияе върху нивата на статини.

Как може да се избегнат миопатиите?

  • Тъй като факторите, които повишават риска от миопатия при терапия със статини, са разнообразни, сътрудничеството и информацията, предоставена от кардиолога, семейния лекар и фармацевта са важни за успеха на терапията.
  • Като се вземат предвид индивидуалните обстоятелства и взаимодействия на пациента, рискът от миопатия може да бъде сведен до минимум и привързаността на пациента да се увеличи.
  • Пациентите, които се лекуват интензивно със статини и/или се оплакват от миопатии, въпреки всички обстоятелства, трябва да имат генетичен анализ за толерантност към статини, за да намерят индивидуално най-добре поносимия статин в подходяща доза.

[1] Текуща техническа информация от Zocor ®, Locol ®, Sortis ®, Crestor ®, Lovabeta ®, Pravasin ®, Gevilon ®, AmlodipinAbZ ®

[2] Riesen, W: Мерки за непоносимост към статини, информация @ herz + Gefäss_02_2011

[3] Weigel et al. SLCO1B1 генотипиране за оценка на риска от миопатии по време на терапия със статини; Комуникация от държавната болница Инсбрук; 07/2012

[4] SEARCHE Collaborative Groupe, Lancet 2010; 376: 1658-69

[5] Проучване за сърдечна защита Collaborative Groupe, Lancet 2002, 360: 7-22

[6] Niemi M. Транспортерна фармакогенетика и статична токсичност. Clin. Pharmacol. Тер. 2010; 87: 1; 130-133

[7] Bohm R, et al. Взаимодействия с CYP3A4; Deutsche Apotheker Zeitung; 152-ра година 2012: 4840-4849

[8] arznei-telegramm ® 2014: 45; 5: 52-54

[9] Zeggel S. Сравнителна таблица: статини; Съобщение от университетската болница Базел: Болнична аптека: 11.03.2013

[10] Комуникации от Humatrix AG ® 2014

автор

Д-р обратно нат. Петер Майнхард Швайкерт-Венер, Специалист фармацевт за фармацевтичен анализ и съветник за диабет, управлява аптеката в областната болница в Мехерних.