Микробиотата при заболявания на черния дроб и храносмилателния тракт обяви революцията - Revue Médicale
обобщение
След ерата на класическата бактериология, техниките за изследване на микробиоти са революционизирани чрез секвенирането на микробни 16S рРНК. Така генерираните данни са значителни и водят до формулиране на нови хипотези в много области на медицината. Тази статия ще очертае накратко тези хипотези, като вземе някои значими примери в областта на стеатохепатита и хроничното възпалително заболяване на червата.
Въведение
Чревна бариера
Предпоставка за симбиотична хомеостаза между микробиотата и гостоприемника е функционална и непокътната чревна бариера. Тази бариера (Фигура 1) е съставена от стегнат чревен епител, свързан чрез плътни връзки, съдържащи на повърхността си специфични носители за разпознаване на субстрати и антигени (физическа бариера); той също е покрит със слой хидрофобна слуз (химическа бариера), съставена от муцин, дефензини и други силно бактерицидни пептиди, както и висока концентрация на IgA. Този биофилм отделя лумена на червата от повърхностния епител, предотвратявайки трайно и нежелано стимулиране на вродената имунна система. Епителните клетки също произвеждат и секретират бактерицидни молекули (α-дефензини, лизозими и др.). IgA-медиираният специфичен имунитет, контролиран от плазмени клетки в субмукозата, освен това е съществен механизъм на адаптивния имунен отговор. Вроденият имунен отговор прави разлика между безвредните бактерии и патогени в микробиотата.
Ендотоксемия, чревна пропускливост и увреждане на черния дроб
Ендотоксините са липополизахариди (LPS) от стената на грам отрицателни бактерии. Свръхрастежът, дисбиозата и повишената пропускливост на червата влияят върху концентрацията на ендотоксини в порталната циркулация. 4 Обикновено фагоцитиран от клетките на Купфер, LPS натоварването може да надхвърли фагоцитния им капацитет и да придобие системна циркулация. Тази "ендотоксемия" 5 може да бъде предизвикана от диета с високо съдържание на мазнини, както и от консумация на алкохол. 6 LPS индуцира активиране на Kupffer клетки чрез два вида рецептори: клъстерът на диференциация-14 (CD-14) и тол-подобният рецептор-4 (TLR-4), причинявайки сигнални каскади, които водят до производството на реактивни кислородни видове и цитокини (по-специално TNFα), способни да активират прехода стеатоза-стеатохепатит. 7 LPS целеви клетки включват също хепатоцити, неутрофили, синусоидални ендотелни клетки и звездни клетки, отговорни за чернодробната фиброза. 7
TLRs, група рецептори, които специфично разпознават определени бактериални или вирусни съставки, представляват критичен фактор за контролиране на възпалителния отговор. Докато LPS-TLR-4 пътят на активиране е най-изследван в този контекст, други TLR (особено -2, -5) включват пептидогликан, флагелин или липотейхоева киселина на грам-положителни бактерии. И накрая, активирането на TLR-9, например, е път, който води от LPS до фиброгенеза. 6
Алкохолен стеатохепатит (ASH)
Плазмените нива на LPS са по-високи при пациенти с различни стадии на тази патология, в сравнение с контролните субекти. 7 Това може да е резултат от дисфункция на чревната бариера и/или модификация на бактериалната флора, предизвикана от алкохол, независимо дали е качествена (разпространение на видове) или количествена (пролиферация в тънките черва). 5
In vitro алкохолът сенсибилизира хепатоцитите, клетките на Kupffer и други резидентни чернодробни клетки към ефектите на LPS, 8 като по този начин създава порочен кръг, който поддържа некротико-възпалителния процес. При животни на мазна диета, богата на алкохол, наличието на TLR-4 е от съществено значение за появата на стеатоза и след това възпаление. При пациенти с ASH повишаването на стойностите на ендотоксемията съвпада с развитието на чернодробно увреждане. Преходът от алкохолна стеатоза към стеатохепатит изглежда зависи от наличието на LPS, разглеждан като задействащ фактор на некротико-възпалителната каскада. 5 Нарушаването на алкохола на клетъчната функция на Kupffer може допълнително да усили ендотоксемията.
Повишената чревна пропускливост, наблюдавана при пациенти с ASH, се счита за последица от чернодробно заболяване и портална хипертония. Последните експериментални проучвания предполагат, че това е резултат от токсичността на алкохола и е предпоставка за развитието на чернодробно увреждане, причинено от алкохол. 7 Метаболизмът на алкохола и производството на ацеталдехид предизвикват оксидативен стрес в храносмилателната лигавица, 9 стегнати и прилепнали връзки. 10 В допълнение, коменсалните бактерии са отговорни за> 50% от производството на ацеталдехид в храносмилателния тракт, като по този начин влошават причинената от алкохола дисфункция на лигавичната бариера. Ние обаче не знаем точно местоположението (стомашно, проксимално/дистално тънко черво) или кинетиката (преходна или дълготрайна) на нарушенията на чревната пропускливост, предизвикани от алкохола. 6
Безалкохолен стеатохепатит (NASH)
Много преди NASH да бъде докладван като метаболитен синдром, "псевдоалкохолно чернодробно заболяване" е описано при храносмилателни огнища като хирургично изключване на чревна верига и при пациенти с нарушена чревна пропускливост, като тези, предизвикани от НСПВС. Ендотоксемия 9 и повишени плазмени нива на TNFα по време на NASH може да са резултат от бактериален свръхрастеж на тънките черва, често срещан при чревни двигателни нарушения, свързани с диабетна невропатия, както и свързани с това нарушения на чревната пропускливост. 11 TNFα стимулира активността на липогенните ензими, участващи в генезата на стеатоза и играе роля при прехода от стеатоза към неалкохолен стеатохепатит. 12 Стеатозните хепатоцити in vitro, изложени на TNFα, стават хипер-реагиращи на същия този цитокин. 13 Тази амплификационна верига може да участва в активирането на провъзпалителни процеси, но също така и в активирането на апоптозата.