Метформин От Methuselah сред фармацевтичните продукти до новото чудно лекарство ScienceBlog
Метформин, малка синтетична молекула, е номер 1 в лечението на диабет тип II повече от 50 години. С много високо ниво на ефективност, метформин показва приятно малко нежелани странични ефекти и се използва от повече от 100 милиона пациенти всяка година. Към днешна дата са проведени почти безброй клинични проучвания на лекарството. Фармакологът Хартмут Глосман - пионер в биохимичната фармакология - обяснява как ретроспективните анализи на тези проучвания сега разкриват изключително широк потенциал за нови ефекти - включително срещу рак, възпаление, до забавяне на процеса на стареене.
Според СЗО 347 милиона души по света страдат от захарен диабет, 90% от тях от диабет тип II, неинсулинозависимата форма на диабет (известна преди като „диабет в напреднала възраст“) - и тенденцията нараства. Повишената кръвна захар (хипергликемия) води до сериозни дългосрочни увреждания, особено на сърдечно-съдовата и нервната система. Номер 1 при лечението на това хронично състояние е метформин. Лекарството се използва успешно повече от 50 години (в Австрия под търговските наименования Glucophage, Diabetex, наред с други) и повече от 100 милиона пациенти се предписват всяка година.
От лечебни растения до лекарствени продукти
Метформин е малка, богата на азот, силно базична молекула, която принадлежи към групата на така наречените бигуанидини (съединения с 2 кондензирани гуанидини; Фигура 1).
Фигура 1. Козият диамант (вляво) се използва срещу много заболявания, включително диабет, още от Средновековието. Галегин и гуанидин са идентифицирани като активни съставки през 20-те години. Метформин се получава от тези съединения.
Подобно на повечето други лекарствени продукти, метформинът се извлича от естествени вещества: в този конкретен случай от съставки в козя рута (Galega officinalis), която е отровна за хората сама по себе си. Тази "билка" се използва като лечебно растение за различни заболявания от Средновековието, от диабет до инфекции (включително чума, тиф и едра шарка). Метформин дори се използва за подобряване на млечността на селскостопанските животни. Възникващият химичен анализ в началото на 20-ти век даде възможност да се определят антидиабетните принципи в растителните екстракти: гуанидин и неговият метаболит "галегин", кръстен на растението.
Самият гуанидин се оказа твърде токсичен за клинична употреба и галегин беше използван - очевидно успешно - при редица пациенти с диабет. Като цяло обаче търсенето на съединения на основата на гуанидин с по-висока сила и подобрен профил на безопасност. Сред тези съединения беше метформин. Той вече е синтезиран в Германия през 1923 г., показва експерименти с понижаване на кръвната захар при опити с животни и освен това изглежда има противовъзпалителен (противовъзпалителен) потенциал. Очевидно времето за неговото развитие все още не е дошло и ще бъде чак през 1957 г., преди френски изследовател да демонстрира антидиабетния ефект на метформин при хората. Това постави началото на триумфалния напредък на антидиабетното средство: доказа се, че не само е ефективно, до голяма степен безопасно лекарство със само няколко странични ефекти, но и - поради простата си химическа структура - е доста евтино за производство. Ефектът накратко: Метформин намалява образуването на нова глюкоза (особено) в черния дроб, без да увеличава секрецията на инсулин и без да увеличава телесното тегло.
От стария антидиабет до новата Панакея
През последните 50 години са проведени безброй проучвания върху милиони диабетици от тип 2, които са получавали метформин като монотерапия или като част от комбинирана терапия. Чрез ретроспективни анализи на тези проучвания са открити нови ефекти от около 2005 г., включително а:
- Противораков ефект: Неотдавнашен метаанализ на почти 1,5 милиона данни за пациенти стига до изненадващото заключение, че метформин значително намалява честотата на рака при диабетици. Трябва да се каже предварително, че диабетиците обикновено имат повишен риск от развитие на рак в различни органи - например рак на гърдата, панкреас Са или дебелото черво Са.
- Анти-псориазис ефект: Други анализи показват, че метформин намалява риска от псориазис - но само при мъже.
- Забавено прогресиране от метаболитен синдром до диабет: Хипотези за ефективността на метформин в сравнение с плацебо и интервенция „начин на живот” бяха тествани в (проспективни) проучвания; Те доказват: Метформин може да забави прогресията от метаболитен синдром до диабет.
- Намаляване на сърдечно-съдовите събития: Метформин намалява сърдечно-съдовите събития при диабетици с наднормено тегло в сравнение с други антидиабетни средства, включително инсулин. С помощта на специфични биомаркери за възпалителни процеси могат да се докажат противовъзпалителни ефекти при диабетици тип 2, лекувани с метформин.
По този начин метформин има обещаващ потенциал да действа превантивно и терапевтично при голямо разнообразие от заболявания. Понастоящем в световен мащаб продължават над 370 клинични проучвания с метформин, от които над 100 контролирани проучвания се занимават с противораковия ефект срещу широк спектър от тумори (https://www.clinicaltrials.gov/). Две наскоро публикувани проучвания с недиабетици показват, че метформинът в много малки, почти хомеопатични дози (250 или 500 mg/ден) предотвратява развитието на огнища в дебелото черво (колоректални отклонени криптични огнища), които са класифицирани като предшественици на карцинома. Този орган-селективен ефект е много вероятно поради натрупването на метформин в чревния тракт.
На какво се основават различните ефекти на метформин?
Дори след десетилетия употреба на метформин, все още не е напълно ясно как и къде това вещество пречи на метаболитните пътища.
Доказано е, че при перорално (но също и при интравенозно!) Приложение се получава изключително натрупване на метформин в клетките, които облицоват тънките черва, но особено в клетките на отдалечени чревни отдели, в дебелото черво. Транспортните протеини в плазмената мембрана (моноамин (серотонин) транспортер) играят решаваща роля за това обогатяване.
В долната част на тънките черва (илеум), метформинът инхибира повторното поемане на жлъчните киселини с последващо стимулиране на пептиден хормон (глюкагоноподобен пептид 1 в дебелото черво. Това води до сериозни метаболитни промени в клетките на дебелото черво, с повишено усвояване на глюкоза от циркулацията (разпознаваемо във флуор- Дезоксиглюкоза PET) и активиране на AMPK (виж по-долу).
По-късно, при навлизане в (чернодробната) клетка - т.е. Чрез транспортния протеин OCT-1 („Organic Cation Transporter“) има конкуренция с вещества, които използват един и същ транспортен път. U.a. абсорбцията на витамин В1 (тиамин), който играе съществена роля в синтеза на липиди, е силно блокирана.
Метформин се натрупва в клетките в митохондриите и е специално включен в компонент (комплекс I) на дихателната верига. Този централен процес на клетъчно производство на енергия е локализиран във вътрешната митохондриална мембрана и генерира универсалната енергийна валута на клетката, АТФ (аденозин трифосфат). Включването на метформин причинява леко инхибиране на този процес и по този начин намалено производство на АТФ. В резултат на това се повишава клетъчното ниво на предшественика на АТФ, аденозин монофосфат (AMP).
Повишеният AMP се регистрира като сигнал от ензими, които, наред с други неща, контролират разграждането на глюкозата (гликолиза) и образуването на нова глюкоза (глюконеогенеза) (напр. AMP-регулираната фосфофруктокиназа). Преди всичко AMP активира ензим - AMP-активираната протеин киназа (AMP киназа) - който като главен регулатор контролира енергийния статус на клетката и преминава от енергоемки процеси на синтез към процеси на разграждане на енергийните доставки, когато наличната енергия е намалена. В дългосрочен план това води до адаптивни промени в метаболизма на липидите, метаболизма на глюкозата и синтеза на протеини - засягат се голям брой метаболитни процеси. влияе върху процеса на възпаление, също така на програмираната клетъчна смърт (апоптоза) и активира важни протеини на защитата на тумора (Фигура 2).
Преминавайки към енергийно осигуряващи процеси на разграждане, метформин на практика имитира „гладуване“ или ограничаване на калориите (следователно е известен още като „миметик за ограничаване на калориите“). При експерименти с животни метформинът, подобно на ограничаването на приема на храна, може да удължи „живота“ на мишките и да доведе до промени, които са по-малко свързани със „стареенето“, като катаракта или тумори. Метформин също проявява изключителни противовъзпалителни (противовъзпалителни) свойства. Това е особено важно: Понастоящем възпалителният процес е в центъра на изследванията върху причинно-следствените причини/усилватели на атеросклерозата, патогенезата на диабет тип 2 и агресивното развитие на тумора. Има много преки експериментални доказателства за антитуморните ефекти на метформин, вариращи от профилактика на UVB индуцирани от радиация кожни тумори до селективно убиване на бързо нарастващи, метастатични стволови клетки.
Колко опасно трябва да се оценява метформин?
Изказването на Парацелз „Всички неща са отрова и нищо не е без отрова; само дозата прави нещо не отрова ”се отнася за всичко, което поглъщаме. Разбира се и за лекарства - няма активни съставки, които също да нямат нежелани странични ефекти. В случай на метформин, несъмнено опасностите са надценени и ползите от него са подценени. Нито едно от антидиабетните лекарства, въведени през последните години, досега не е успяло да демонстрира същите благоприятни ефекти като метформин и нито едно не е показало толкова малко и напълно контролируеми странични ефекти като метформин, което е тествано върху милиони и милиони пациенти.
Недостатъците на метформин:
перспектива
Сравнително леките странични ефекти на метформин правят използването му "извън етикета", т.е. за показания, които надхвърлят официално одобреното показание за диабет тип II, изглеждат оправдани. Съответно, това лекарство вече се използва успешно при синдром на поликистозни яйчници, метаболитен синдром и преддиабет. Изглежда доста вероятно следващите индикации да последват (Фигура 3).
Фигура 3. В допълнение към установената терапия за диабет II, метформин показва обещаващ потенциал при много други показания.
Клиничните проучвания, споменати в началото, тестват ефективността на метформин срещу широк спектър от заболявания, които в допълнение към диабета варират от различни видове рак до атеросклероза и затлъстяване. Ако е така, могат да се търсят нови одобрения за метформин. Такова „преместване на наркотици“ се търси и днес с редица други утвърдени лекарства.
В допълнение, превантивният ефект на метформин срещу някои от цивилизационните ни заболявания, включително забавяне на „признаци на старост“, може да бъде от особено значение (Фигура 4).
Литература по отделни точки от тази статия ще бъде изпратена при поискване.