Липидният метаболизъм и сърдечно-съдовата атеросклероза Основен фокус на лабораторията Clotten

Както се вижда от доклада за сърцето на Германското общество по кардиология за 2009 г., 30 559 мъже и 26 216 жени са починали от инфаркт тази година в Германия. Сега се счита за сигурно, че развитието на атеросклероза е полиетиологичен болестен процес в стените на артериалните съдове, при който взаимодействието между възпалителните реакции, активирането на коагулационната каскада и нарушенията на липидния баланс играят централна роля.

Ранното откриване на атеросклеротична съдова лезия се основава на анализ на атерогенни рискови фактори, извършване на клинични и инструментални изследвания, включително сърдечно-съдова функционална диагностика, и целенасочено използване на специфични лабораторни тестове за оценка на липидния метаболизъм, възпаление и коагулационни процеси.

След това оценка на всички констатации позволява, ако е посочено, използването на индивидуални терапевтични мерки и непрекъснати грижи в специално амбулаторно отделение (напр. Липидно амбулаторно отделение, клиника за коагулация).

Общ преглед на съдържанието

Липидите (холестерол, триглицериди, фосфолипиди) се транспортират в кръвната плазма заедно с аполипопротеини като липопротеини с различна плътност (хиломикрони, липопротеини с много ниска плътност/VLDL, липопротеини със средна плътност/IDL, липопротеини с ниска плътност/LDL).

1.1 Екзогенен транспортен път

Диетичните липиди се абсорбират от ентероцитите на тънкочревната лигавица и преминават във венозната кръвоносна система като хиломикрони (състав виж таблица 1) чрез периферни лимфни пътища и гръден канал. Ензимът липопротеинова липаза (LPL) катализира хидролизата на триглицеридите, транспортирани в хиломикроните до мастни киселини, които се използват от телесните тъкани като доставчици на енергия. Получените остатъци от хиломикроните (остатъци от хиломикрон) се абсорбират в черния дроб с помощта на специфични рецептори. Там се извършва по-нататъшното хидролитично разграждане на свободни мастни киселини (FFA) и свободен холестерол. И двата продукта на разграждане в крайна сметка се използват за синтезиране на VLDL частици.

1.2 Ендогенен производствен път

Синтезът на VLDL (състав виж табл. 1) се осъществява в чернодробните клетки. Подобно на хиломикроните, VLDL частиците също са обект на хидролитично разграждане в циркулацията с освобождаването на мастни киселини от триглицеридите за телесните клетки. Получените остатъци от VLDL се наричат IDL частици, които или се връщат обратно в черния дроб чрез рецептори, или се превръщат в LDL частици поради влиянието на липопротеинова липаза. Има два независими начина за разграждане на LDL холестерола в кръвта. Необходимият LDL холестерол в плазмата се абсорбира и преработва в телесните клетки чрез LDL рецептори, докато излишният холестерол се изхвърля в кръвоносните съдове по така наречения път за почистване.

1.3 Обратен транспорт на холестерола

HDL частиците са отговорни за връщането на излишния холестерол от периферните клетки (напр. Ендотелни клетки, макрофаги, артериални съдови стени) или атеросклеротични плаки до други липопротеини и към черния дроб. В чернодробните клетки холестеролът може да се разгражда, използва повторно или да се екскретира в червата под формата на жлъчни киселини.

1.4 Пътят на чистача

Като тъкани клетки напр. Макрофагите, които имат така наречените рецептори за почистване, използват химически модифициран (окислен) LDL независимо от концентрацията могат да бъдат записани и запазени. Претоварването на макрофагите с модифициран LDL холестерол води до дегенеративно ремоделиране в така наречените пенообразни клетки, които се считат за отправна точка за атеросклеротични съдови заболявания.

2.1 Липиди и липопротеини

5-те най-важни липопротеини (хиломикрони, VLDL, IDL, LDL, HDL) се различават значително един от друг по отношение на техния състав, свойства, функции и атерогенност (Таблица 1). Не само остатъците (IDL), получени от липолитичното разграждане на VLDL, но и останките от разграждането на хиломикрон са признати като атерогенни липопротеинови частици (7).

маса 1 Атрибути на основните липопротеини (4.6)

CM, хиломикрони; VLDL, липопротеин с много ниска плътност; IDL, липопротеин с междинна плътност; LDL, липопротеин с ниска плътност; HDL, липопротеин с висока плътност

2.1.1 Целеви нива на липидите

Във връзка с риска от сърдечно-съдови събития, съгласно препоръките на новите насоки на ESC/EAS 2019 актуализирани терапевтични LDL холестеролни цели преди (връзка например чрез https://www.lipid-liga.de):

2.1.9 Аполипопротеини

Аполипопротеините са централни компоненти на липопротеините (табл. 1) и позволяват транспортирането на липиди, свързването с рецепторите и активирането на липолитичните ензими.

Таблица 4 Основни функции на важни аполипопротеини и свързани заболявания

LCAT, лецитин холестерол ацилтрансфераза; CETP, протеин за пренос на холестеролов естер; LPL, липопротеин липаза; ИБС, коронарна артериална болест; FKHL, фамилна комбинирана хиперлипидемия; VLDL, липопротеин с много ниска плътност; HLP, хиперлипопротеинемия

2.2 Ензими и трансферни протеини от липидния метаболизъм

Досега са описани множество вътрешно- или извънклетъчно действащи ензими и трансферни протеини, които катализират централните процеси на липидния метаболизъм (табл. 5). Следователно патологичните промени в активността могат също да причинят нарушения на липидния метаболизъм или атеросклеротични процеси.

Таблица 5 Важни ензими в липидния метаболизъм

Липази
Липопротеинова липаза (LPL)

Ендотелна липаза (EL)
Фосфолипази (PL)
PLA1

Хидролиза на триглицеридите в хиломикрони
и VLDL (62)
Хидролиза на триглицеридите и фосфолипидите в IDL, LDL,
HDL (63)
Хидролиза на фосфолипидите в HDL (64)

Ацил хидролаза, хидролиза на мастни киселини на
Фосфолипиди (65)
Ацил хидролаза, хидролиза на мастни киселини
на фосфолипидите (66)
Ацил хидролаза, хидролиза на фосфодиестер
Фосфолипиди (67)
Хидролиза на фосфодиестер на фосфолипидите (67)
Хидролиза на фосфодиестер на фосфолипидите (67)

Трансфер на протеини
Протеин за пренос на холестеролов естер (CETP)

Микрозомален триглицериден трансферен протеин
(MTP)
Acyl-CoA холестерол ацилтрансфераза
(КОТКА)
Лецитин холестерол ацилтрансфераза
(LCAT)

Трансфер на естерите на холестерола от LDL и HDL
към VLDL и трансфер на VLDL триглицериди
към LDL и HDL (69)
Трансфер на фосфолипидите от
Хиломикрони и VLDL към HDL (69)
Образуване на аполипопротеин В чрез трансфер на
Триглицериди, фосфолипиди и естери на холестерола (70)
Образуване на естери на холестерол в телесните клетки (71)

Производството на естери на холестерол, насърчава образуването на HDL
(68)

VLDL, липопротеин с много ниска плътност; IDL, липопротеин със средна плътност; LDL, липопротеин с ниска плътност; HDL, липопротеин с висока плътност

2.3 Атерогенни рискови фактори

Атерогенезата е многофакторен процес, основан на ендотелни увреждания от атерогенни рискови фактори (Таблица 1), придружен от възпалителни процеси и натрупване на холестерол в артериалните съдове на интимата (2,3).

Таблица 6 Сърдечно-съдови рискови фактори

HDL-C, липопротеинов холестерол с висока плътност; Lp (а), липопротеин (а); Апо В, аполипопротеин В; Apo A-I, аполипопротеин A-I; hsCRP, силно чувствителен С-реактивен протеин

2.4 Атерогенни маркери на риска

За оценка на сърдечно-съдовия риск, в допълнение към традиционните рискови фактори (табл. 6), бяха идентифицирани маркери, които могат да бъдат открити в кръвта, които могат да бъдат свързани с атеросклероза и сърдечно-съдови заболявания като рискови показатели или рискови фактори (72).

2.4.1 силно чувствителен CRP (hs-CRP)

Повишените плазмени нива на CRP са безопасен, но неспецифичен показател за степента и активността на възпалението. Определянето на високочувствителния CRP (hs-CRP) също е подходящо като индикатор за повишен сърдечно-съдов риск (73). Положителните връзки между повишената CRP и дебелината на интимата или стенозите на каротидната артерия са описани в литературата (74,75). Дали CRP е причинен в атерогенезата в допълнение към диагностичното си значение, все още не е научно изяснено.

2.4.2 Фибриноген

Повишената концентрация на фибриноген в плазмата е i.a. Открива се при възпалителни процеси и е потвърден като сърдечно-съдов рисков фактор в многобройни проучвания. Има тясна връзка между повишен фибриноген и коронарна артериална болест, инсулт или прогресивна атеросклероза на каротидната артерия (73,76,77).

2.4.3 хомоцистеин

Хиперхомоцистеинемията може да бъде генетична или да е резултат от липсата на витамини В12, В6 или фолиева киселина. Бъбречната недостатъчност, хипотиреоидизъм и някои лекарства (напр. Метотрексат, фенитоин, холестирамин, ниацин, теофилин) могат да доведат до повишени нива на hpmocysteine в плазмата (78).
Хиперхомоцистеинемията е свързана с различни атерогенни промени. Най-важните са ендотелни увреждания, повишено окисление на LDL холестерол, активиране на тромбоцитите и нарушаване на фибринолизата. Много проучвания показват, че хиперхомоцистеинемията е независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания (коронарна артериална болест, инсулт, периферна артериална оклузивна болест) (79,80).

2.4.4 Фосфолипаза А2, свързана с липопротеини (Lp-PLA2)

Lp-PLA2 принадлежи към ензимното семейство фосфолипаза А2 и се образува от възпалителни клетки, които участват в атерогенезата (макрофаги, моноцити, Т клетки и мастоцити). В кръвта Lp-PLA2 се свързва с липопротеини, 70-80%, останалите с HDL, Lp (a) и VLDL. Lp-PLA2 разгражда фосфолипидите в окислен LDL. Възникват стимулиращи възпалението и проатерогенни фактори, които участват в развитието на атеросклеротични плаки (26,81,82). В рамките на LDL Lp-PLA2 се натрупва главно в малкия, плътен LDL. Повишената активност на Lp-PLA2 в кръвта показва значително повишен сърдечно-съдов риск (83,84).

2.5 Сърдечно-съдова атерогенеза

Придружен от възпалителни процеси, атеросклерозата започва с повишеното проникване на атерогенни липопротеини в интимата, предимно на окислени LDL и VLDL частици. Последиците от тези промени са нарушаване на ендотелната функция и удебеляване на интимата. С напредването на тези първоначални лезии първоначално се образуват мастни ивици в резултат на натрупване на макрофаги, съхраняващи липиди, които се дегенерират в пенообразни клетки.
Ако болестите и промените, известни като атерогенни фактори (табл. 6), продължават да имат ефект (особено нарушения на липидния метаболизъм, хипертония, диабет, затлъстяване, инфекции, нездравословен начин на живот), се развиват плаки и в крайна сметка атеросклеротично съдово заболяване с най-честата клинична проява на коронарна артериална болест (85,86).
Появата на атеросклеротични съдови усложнения обикновено не се откриват клинично, така че търсенето на предклинични признаци на атеросклероза при високорискови пациенти е от особено значение. Подходящи са изследвания на ендотелната функция и дебелината на интимата.

2.5.1 Ендотелна дисфункция

Ендотелната дисфункция, свързана с атеросклеротичното ремоделиране на съдовата стена, може да бъде разпозната по ограничена вазодилатация. Неинвазивното уголемяване на брахиалната артерия след временно затваряне на маншета може да служи като мярка за съдова реактивност. Измерването на кръвния поток и размера на съдовете по време на реактивна хиперемия може да се направи с помощта на дуплекс сонография (дилатация, опосредствана от потока, ящур). Зависимата от ендотел съдова релаксация може да се определи и в коронарните артерии чрез количествена ангиография или интраваскуларен ултразвук (IVUS) (87,88).

2.5.2 Intima - Дебелина на носителя (IMD)

IMD измерванията се извършват с ултразвукови апарати с B-режим с висока разделителна способност. Общата каротидна артерия най-често се избира като предмет на изследване, по-рядко аортата или бедрената артерия. Повишената IMD се счита за ранен признак на генерализирана атеросклероза, тъй като са демонстрирани връзки със сърдечно-съдови рискови фактори и коронарна артериална болест, както и с инсулт.

3.1 Класификация по Fredrickson

Класификацията на хиперлипопротеинемията според Fredrickson описва 6 прояви на повишаване на липидите и липопротеините в плазмата, без да се отчитат причините. Тези биохимични фенотипове могат да бъдат открити при нарушения на липидния метаболизъм от първичен или вторичен произход. Единичен генетичен дефект обаче може също да доведе до няколко фенотипа и фенотип може да бъде причинен от различни генетични дефекти. За лечение на хиперлипопротеинемия на практика обаче е достатъчно да се направи разлика между хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия и комбинирани форми (90-92).

Таблица 7 Класификация на хиперлипопротеинемията според Fredrickson

Тип липопротеини липиди атеросклероза

СМ	IDL	VLDL	LDL	холестерол	Триглицериди
I.	↑↑	↓	↑	↑↑	?
IIa	↑↑	↑↑	↑↑
IIб	(↑)	↑↑	↑↑	↑↑	↑↑	↑↑
III	↑	↑↑	↑	↓	↑↑	↑↑	↑↑
IV	↑↑	(↓)	↑	↑↑	↑
V	↑↑	↑↑	↓	↑	↑↑	↑

CM, хиломикрони; IDL, липопротеин с междинна плътност; VLDL, много ниско
Плътност липопротеин; LDL, липопротеин с ниска плътност

3.2 Първична, генетична дислипопротеинемия

Първичната дислипопротеинемия се основава на моногенно или полигенно наследяване на дефекти в някои ензими, рецептори или транспортни протеини (Tab. 5, Tab. 8). По-специално в случай на полигенна хиперхолестеролемия, проявата и тежестта на заболяването се влияят от други фактори като преяждане или фактори, които имат неблагоприятен ефект върху липидния метаболизъм (Таблица 10) (4).
Всички заболявания с повишен LDL холестерол се характеризират с преждевременната поява на атеросклеротични съдови промени, но хипертриглицеридемиите също увеличават риска от атеросклероза в сравнение със здрави хора.

Таблица 8 Първична, генетична хиперлипопротеинемия (4,93,94)