Какво можем да научим от моделите на мишки с аутизъм; EWST Превод
от Стефани Сенеф
[email protected]
1 февруари 2018 г.
1. Въведение
Аутизмът е сложно невроразвиващо разстройство, чиято честота се е увеличила драстично през последните две десетилетия, успоредно с драстичното нарастване на употребата на глифозат (активната съставка в широко разпространения хербицид Roundup) върху основни хранителни култури [1, 2]. Въпреки че корелацията не означава непременно причинно-следствена връзка, съществуват множество механизми, чрез които нарушаването на глифозата в човешката биология и биологията на чревния микробиом може да причини много от наблюдаваните симптоми и биологични показатели, свързани с аутизма [3, 4].
Глифозатът се използва широко в селското стопанство, както в генетично отглеждани култури, така и в други основни култури, като пшеница и захарна тръстика, като дехидратор непосредствено преди прибиране на реколтата. Храната е силно замърсена с глифозат и толкова много деца в Америка са изложени на този токсичен химикал ежедневно. Последният брой от Центровете за контрол на заболяванията относно нивата на аутизъм в САЩ е едно на 36 деца през 2017 г., което е по-високо от предходната година.
2. Хепарин сулфат и мозъчни вентрикули
Фактът, че такава специфична манипулация с хепаран сулфат в мозъка е достатъчна, за да предизвика аутизъм при мишки, предполага, че мозъчният дефицит на хепаран сулфат може да бъде централна патология при човешкия аутизъм. Всъщност много генетични мутации, свързани с аутизма, включват ензими, свързани със синтеза на така наречения извънклетъчен матрикс [10]. Това е неклетъчният компонент на тъканите и органите, който не само осигурява физическо скеле, но инициира и оркестрира множество биомеханични и биохимични сигнали, които управляват физиологичните реакции на клетките към стимулите от околната среда [11]. Поредица от мутации, свързани с човешкия аутизъм, се срещат в набор от гени, наречени "гликогени", които кодират протеини и липиди, които се свързват с хепаран сулфат в матрицата, образувайки "хепаран сулфат протеогликани" (HSPG).
Мозъчните клапи представляват мрежа от кухини в средата на мозъка, които са пълни с цереброспинална течност. Хепаран сулфатът (HS) е виден във вентрикулите, открит в структури, наречени фрактони, които изграждат нишата на стволови клетки, които инициират неврогенеза [12]. Под ръководството на HSPGs в тези специализирани области на извънклетъчния матрикс стволовите клетки се размножават и диференцират в специализирани клетки и мигрират в мозъка, за да заменят засегнатите неврони. Изследвания върху мишки показват, че нарушаването на ензим, който е от съществено значение за синтеза на HS в ранните етапи от развитието на миши ембрион, води до сериозни нарушения на мозъчното развитие.
По-рано споменахме породата BTBR, включена от мишки, които са били широко проучени поради техния аутистичен профил [5, 6, 14]. Подобно на мишките с нарушен синтез на HS в мозъка, тези BTBR мишки също имат дефицит на HS в мозъка [14]. Морфологичното развитие на мозъка изглежда нормално, с изключение на това, че липсва corpus callosum, дебела лента от нервни влакна, които свързват лявата и дясната част на мозъка и образуват покрив над вентрикулите. Състои се от добре опаковани парчета бяло вещество, състоящи се от големи аксони, капсулирани в големи количества миелинова обвивка. Установено е също, че децата с аутизъм имат необичайно бяло вещество в миелиновата обвивка на мозъка, което също е изчерпано във водното съдържание [15]. Забележително е, че някои хора са родени без мозолисто тяло или с малък размер и някои от тях могат да функционират перфектно в обществото. Едно проучване обаче установи, че почти половината от децата с този дефект имат аутизъм. [16].
3. BTBR мишки: Чревни проблеми
Сигнално проучване върху тези BTBR мишки разкри специфични чревни нарушения, за които се смяташе, че водят до неврологични ефекти чрез взаимодействия по оста на червата и мозъка [18]. Най-очевидното наблюдавано разстройство е прекъсване на синтеза на жлъчни киселини в черния дроб и последващото им модифициране от чревни бактерии. Черният дроб обикновено синтезира жлъчни киселини от холестерола и ги конюгира с таурин или глицин, преди да ги изложи на червата или да ги буферира в жлъчния мехур. Отговорност на специфични видове чревни бактерии, главно Bifidobacteria, е да конюгират конюгирани жлъчни киселини, освобождавайки молекули таурин или глицин за последващ метаболизъм. Това е необходима стъпка, преди жлъчните киселини да бъдат впоследствие преобразувани от други чревни бактерии, особено от вида Blautia, във вторични жлъчни киселини. По този начин има много различни варианти на жлъчните киселини и различните форми имат различни сигнални ефекти, които влияят на перисталтиката и целостта на чревната бариера.
Установено е, че тези BTBR мишки имат дефицит в синтеза на жлъчна киселина в черния дроб, както и допълнителен дефицит при тяхното деконюгиране и трансформиране във вторични жлъчни киселини от микробиотата. Това съответства на значително намаляване на популациите на Bifidobacteria и Blautia.
4. Те причиняват глифозатен аутизъм при BTBR мишки?
Лесно е да се твърди, че тези отклонения могат да се дължат отчасти на експозицията на глифозат. Тези мишки са потомци на няколко поколения кръстосани лабораторни мишки, които почти сигурно са били хранени с постоянна диета с глифозат в храната си от мишки, произведени от генетично модифицирани Раунд-Готови царевица и соя. Ниското количество жлъчни киселини от всяко поколение и директната токсичност на глифозата за определени видове бактерии биха променили микробното разпределение с течение на времето. По този начин чревните микроби, които се предават от поколение на поколение, могат да поддържат патологично разпределение, повлияно от глифозат, който действа като антибиотик и ензимен разрушител [19].
Синтезът на жлъчната киселина е от решаващо значение за ензимите на цитохром Р450 (CYP) в черния дроб. Доказано е, че глифозатът силно намалява CYP ензима в черния дроб на плъхове [19, 20]. Изследване на птичи микробиоти показва, че бифидобактериите са особено чувствителни към глифозат в сравнение с всички други изследвани видове [21]. Логично е, че бифидобактериите страдат от излагане на глифозат поради ролята му в деконюгацията на жлъчните киселини, тъй като може да се очаква глифозатът да замести глицина по време на етапа на конюгация, поради факта, че той е аминокиселинен аналог на глицин [22,23]. Бифидобактериите биха били отговорни за конюгирането на глифозат от жлъчните киселини и след това ще бъдат директно изложени на освободената молекула глифозат.
BTBR мишките също показаха нисък синтез на серотонин, което доведе до забавена перисталтика и проблеми със запек и бактериален растеж в горната част на тънките черва (IBS). Това лесно се обяснява с глифозат, тъй като разрушава синтеза на ароматни аминокиселини по шикиматния път [19]. Чревните микроби произвеждат тези незаменими аминокиселини, които да доставят на гостоприемника, а един от тях, триптофанът, е предшественикът на серотонина. Освен това, BTBR мишките са имали ниски нива на ацетат в червата, късоверижна мастна киселина, която обикновено се произвежда от чревни микроби, особено Bifidobacteria [24], по време на мастното храносмилане и важно гориво, което се храни в цикъла на Krebs. за производство на енергия. Интестатен дефицит в червата се наблюдава и при човешкия аутизъм и това е свързано с дефицит на бифидобактерии [25].
5. Изследвания при мишки, изложени на глифозат
6. Таурин: Чудо молекула?
7. Пренаселеност на клостридии и индуцирана от аутизъм ваксина
Съвсем различен модел на аутистична мишка включва излагане на язовир от бременни мишки на вирусоподобни частици по време на бременност. Две публикации, описващи подобен експеримент, са получили специално медийно внимание, особено защото са демонстрирали връзка между определен профил на чревна микробна колонизация в язовира и податливост към аутизъм при пилета [7, 8]. Кученцата не само имаха класическо аутистично поведение, но също така имаха „петна от дезорганизирана кортикална цитоархитектура“ в специфичен регион на соматосензорната кора на мозъка им, показващи архитектурно нарушено мозъчно развитие.
Авторите отбелязват, че аутистичният профил се появява само ако язовирът има свръхпредставяне на специфичен щам нишковидни клостридии в червата, което от своя страна води до изразяване на имунен отговор от типа Th17 от имунната система на язовира. . Комуникацията между червата и мозъка водеше, забележително, до сигнална каскада, която имаше пряко въздействие върху развиващите се плодове. Вирусоподобни частици, наречени "полиолизини: полициклична киселина" (поли (I: C)), се инжектират в мозъка на язовира на ембрионалния ден 12.5. Тези частици не са форма на живот, но подвеждат имунната система на мозъка да вярва, че в мозъка е настъпила вирусна инвазия и самият имунен отговор, а не вирусната инфекция, предизвиква хиперактивната реакция, която влияе отрицателно върху развитието на мозъка. към потомци. И,
Предишно проучване, което използва същия модел на мишка, за да инжектира язовир, натоварен с поли (I: C) връзки, Clostridia се простира до освобождаването на определени специфични токсини и, забележително, свързва тези токсини директно с аутизма [17]. Няколко вида клостридии произвеждат токсични фенолни метаболити, като 4-етилфенил сулфат (4EPS) и р-крезол сулфат. Потомците на открития язовир на мишка показват 45-кратно увеличение на серумните нива на 4EPS, както и повишени нива на р-крезол сулфат. Той е свързан с повишени нива на възпалителни фактори в кръвта, плацентата и амино течността на майката. По-специално, 3-седмично лечение за здрави млади мишки с 4EPS калиеви соли беше достатъчно, за да предизвика аутистични симптоми при тези мишки. освен това,
Тези основни експерименти предполагат, че пренаселеността на видове Clostridia в червата може да предизвика подобен отговор при бременна жена, която получава грипна ваксина. Гореспоменатото проучване на домашни птици показва отчетлива липса на чувствителност към глифозат сред различните видове Clostridia. Глифозатът също индуцира бариера в изтичането на червата, вероятно поради нарушения на хомеостазата на жлъчните киселини, наблюдавани в проучването при BTBR мишки [18], но също и чрез индуциране на синтез на зонин в ентероцитите в средното черво, директно задействайки отварянето на бариерата [29]. Бариера в дренираните черва води до бариера в неясния мозък и това би позволило на частиците от грипния ваксинен вирус да имат достъп до мозъка на майката, предизвиквайки възпалителна реакция и сигнална каскада, която причинява промени в развитието на плода. Унищожаването на мозъка на пилетата става в соматосензорната кора. Интуитивно, развитието на нервните влакна в мозолистото тяло, което свързва соматосензорната кора между двете полукълба, зависи от невронната активност в соматосензорната кора, която може да бъде потисната от някои токсини като тетаничен токсин [30].
8. Проучванията при хора са в съответствие с проучвания върху мишки
Неотдавнашно проучване на Уилям Шоу включваше тризнаци, две момчета и момиче. И на двете момчета е поставена диагноза аутизъм, а момичето е имало припадъци. И трите деца установиха, че имат високи нива на глифозат в урината си. Те също така показват надценяване на видовете Clostridia в червата, за които се предполага, че допринасят за болестния процес чрез освобождаване на токсични фенолни метаболити. Друго проучване от 2017 г. върху чревния микробиом на деца с аутизъм с възпалително заболяване на червата в сравнение с нормалните контроли показва намаляване на видовете Blautia (нарушен метаболизъм на жлъчните киселини) и увеличаване на броя на видовете Clostridia, които са свързани с намален триптофан и серотонинова хомоестаза, свръхекспресия на Th17, всички в съответствие с различни проучвания на миши модели [32].
9. Заключение
В заключение, нарушените чревни микробиоми (които могат да бъдат причинени от глифозат) водят до замъглена чревна бариера, течаща мозъчна бариера и течаща плацентарна бариера. Това позволява на токсични вещества като алуминий, фенолни съединения и глифозат, както и на живи вируси и ендотоксини от ваксини, да нахлуят в мозъка и, нарушавайки плацентарната бариера, да изложат плода на вреда. Огромната реакция на тези обиди нарушава развитието на невроните и причинява аутистично поведение при мишки и деца, чиито майки са били изложени по подобен начин.
BTBR мишките стават аутисти след много поколения инбридинг по време на излагане на глифозат в лабораторията. Би било много интересно да разберете какво би се случило, ако група мишки BTBR предлагат гъста органична диета и чиста вода и й позволяват да се възпроизвежда в продължение на няколко поколения с тази здравословна диета. Потомците биха ли загубили диагнозата аутизъм? Ако беше, това би казало много за значението на органичната диета за човешкото здраве и значително би укрепило идеята, че глифозатът е причинителен фактор за аутизма.
Препратки
Какво можем да научим от моделите на мишки с аутизъм. от Стефани Сенеф е лицензиран под лиценз Creative Commons Attribution 3.0 САЩ .