Институтът по биохимия на Макс Планк се появява като токсични бучки протеини
Независимо дали става въпрос за болестта на Алцхаймер или болестта на Хънтингтън, натрупването на протеини се счита за една от причините за смъртта на нервните клетки. Тъй като изследователите от Института по биохимия „Макс Планк“ вече докладват в „Природа“, те са дешифрирали клетъчен механизъм, който обяснява образуването на бучките. Сигналите за загубено спиране при производството на протеини неправилно водят до дълги вериги на лизин в края на протеините. Това запушва рибозомата, фабриката за протеини. Здравите клетки разпознават блокираните рибозоми и бързо разграждат безполезни протеини. Ако необходимият контрол на качеството не работи, дефектните протеини се натрупват и натрупват, образувайки токсични агрегати.
Ако инструкциите за сглобяване на протеини (mRNA) са дефектни, в рибозомите се получават безполезни протеини. Ако контролът на качеството не е активен, тези протеини се натрупват и сглобяват, образувайки агрегати.
За да може в бъдеще да лекува невродегенеративни заболявания, изследователят Улрих Хартл, ръководител на отдела за клетъчна биохимия в Института по биохимия „Макс Планк“, и неговият екип от много години разследват клетъчните причини за смъртта на нервните клетки. Струпванията на протеини - съвкупност от неправилно сгънати протеини - се считат за решаваща причина. „Успяхме да покажем, че образуването на агрегати е благоприятно, ако има грешки в инструкциите за сглобяване на протеини и те не са разпознати от вътрешния контрол на качеството“, обяснява Young-Jun Choe, първи автор на изследването заедно със Sae-Hun Park.
Във всяка клетка протеините, като малки молекулярни машини, поемат жизненоважни функции. „Можете да мислите за ДНК като огромна библиотека от инструкции за изграждане на протеини, които се намират в клетъчното ядро. За да се получи протеин, първо се прави копие от инструкциите, иРНК. След това се предава от клетъчното ядро към рибозомите, протеиновите фабрики, които изграждат протеина от аминокиселини ”, казва Чое.
MRNA съдържа стартов сигнал, информация за структурата на протеина, стоп сигнал и в края, така наречената поли-А опашка. Ако чертежът е повреден, например при излагане на радиация или мутагенни вещества, този сигнал за спиране може да бъде загубен. Тогава готовият протеин не може да се освободи по време на производството на протеин в рибозомите. Вместо това, поли-А-опашката се интерпретира като ръководство за изграждане, при което се добавят допълнителни аминокиселини. Получената положително заредена лизинова верига блокира фабриката за протеини и производството спира.
Има много ефективен контрол на качеството при производството на протеини в здрави клетки. Неправилно сгънатите и безполезни протеини се маркират, поправят или бързо се разграждат. Важна част от контрола на качеството е Ltn1p. „Ако Ltn1p не е активен в патологично променени клетки или липсват други компоненти за контрол на качеството, дефектните протеини се натрупват вътре в клетката и се слепват заедно“, казва Парк.
Фаталните последици от неуспеха на контрола на качеството вече могат да бъдат показани в модела на мишката. Животните със съответна мутация показват симптоми на прогресивна невродегенерация и ограничена подвижност.
Получените протеинови агрегати имат лепкави свойства и действат като ядро на кристализация. И накрая, те също така свързват правилно функциониращи протеини, които са жизненоважни за клетката. В резултат на това клетката се изхвърля от удара и в дългосрочен план претърпява щети. Интересното е, че клетката изглежда следва познат модел, казва Улрих Хартл. „Вече знаем от предишни проучвания с протеина хънтингтин, който се агрегира сам по себе си и е отговорен за развитието на невродегенеративното заболяване на болестта на Хънтингтън при хората, че протеиновите агрегати също свързват основни безаварийни протеини.“
„С нашите резултати ние не само показваме възможен механизъм за развитие на невродегенеративни заболявания, но открихме и друг пример за това как протеините могат да се слепват в агрегати и да увреждат клетката. Това потвърждава нашето предположение, че потискането на процеса на агрегиране представлява обещаващ терапевтичен подход за голям брой невродегенеративни заболявания, които все още са нелечими днес “, казва Хартл, обобщавайки резултатите от проучването.
Оригинална публикация:
Y.-J. Choe & S.-H. Парк, T. Hassemer, R. Koerner, L. Vincenz-Donnelly, M. Hayer-Hartl & F.-U. Хартл: Неизправността на RQC машини причинява агрегация на протеини и протеотоксичен стрес. Природата, Февруари 2016 г.
DOI: 10.1038/nature16973.