InfoCancer - Arcagy-GINECO - Лечения - Системни лечения - Химиотерапия - Основи

Гени, рак и клетъчен цикъл.

Човек се състои от около 10 14 (сто трилиона) клетки.

Геномът на всяка човешка клетка се състои от приблизително 3 милиарда базови двойки (за приблизително 25 000 гена), с прогнозна скорост на мутация от 1 до 2 х 10 7 на ген за клетъчно делене.
В същото време всяка секунда милион клетки се самоубиват (апоптоза) в тялото на възрастен. Така за един ден ние произвеждаме (и паралелно премахваме) 60 х 10 9 клетки в самообновяващите се тъкани на тялото: кожа, черва, костен мозък и полови органи. Това представлява маса от клетки, еквивалентна на цялото телесно тегло на годишна база.

Размножаването на клонинг.

Ако приемем модела на клонален произход на рака, където само една от клетките на организма става злокачествена в определен момент от живота, можем да изчислим, че макар ракът да е често срещано заболяване в популацията, злокачествената трансформация на отделната клетка и нейното прогресиране до рак е, от друга страна, много рядко събитие !

Въпреки че раковите заболявания се получават от различни тъкани, неконтролираната клетъчна пролиферация и инхибирането на клетъчната смърт чрез апоптоза или автофагия, осигуряват необходимите и необходими елементи за неопластичната прогресия.

Основата на клетъчната пролиферация и смърт е клетъчният цикъл.

Състои се от подредена и фино регулирана поредица от събития, водещи до клетъчна репликация.
Синтезът и фосфорилирането (чрез протеинкинази) на някои протеини, както и тяхното последователно дефосфорилиране и разграждане (чрез протеазома), контролират прогресията през клетъчния цикъл.
Клетъчният цикъл от своя страна се регулира от положителни (растежни фактори) и отрицателни (протеини) сигнали за "туморен супресор".

Теоретични принципи ...

ЗАКОНИТЕ НА SKIPPER

Хауърд Ърл Скипър (1905–2006), американски биохимик и носител на наградата Ласкер през 1974 г., установява тези едноименни закони от животински модел на левкемия (L1210), при който растежът на туморните клетки е експоненциален.
Този експоненциален модел предполага, че времето, необходимо за удвояване на обема на тумора, е постоянно. Следователно има линейна връзка между логаритъма на обема на тумора и времето. Тогава спонтанната продължителност на живота зависи от обема на тумора по време на лечението
Прилагането на цитотоксично лекарство при определена доза унищожава постоянен процент туморни клетки, независимо от обема на тумора по време на лечението.

Четирите основни принципа на химиотерапията

Те произтичат от законите на Skipper:

Чувствителността към действието на цитотоксичните лекарства се отнася главно до клетките в цикъла на делене
Скоростта на клетъчно унищожаване зависи от дозата и интервала между приема
Ефективността на лекарствата намалява (логаритмична) с намаляване на дозите
Повторният растеж на популацията на туморни клетки се благоприятства от разширяването на интервалите между леченията.

МОДЕЛИРАНЕ НА GOMPERZIENNE

Моделирането, използвайки теоретичния подход на Бенджамин Гомперц (английски математик 1779-1865), наречен закон на смъртността на Гомперц-Макелам, описва много по-добре еволюцията на експерименталните тумори.
Обемът на тумора е резултат от разрастваща се популация и намаляваща популация, свидетелстващи за неподвижната популация и клетъчната смърт. Следователно кривата на Гомперциан е сигмоидна и има няколко фази на клетъчен растеж:

Първият е бавен поради малкия брой на делящите се клетки
Втората е много бърза фаза на растеж, позволяваща придобиването на максимален обем на тумора
Третото е плато, тъй като растежът на тумора се забавя редовно с увеличаване на обема му, максималният обем съответства на платото.

Това моделиране има две важни последици

Пролиферацията на тумора води до васкуларизационни дефекти в тумора, водещи по-специално до аноксия (липса на кислород) на клетката, забавяйки нейния клетъчен цикъл и/или довеждайки до фаза на неразпространение (фаза G0) или дори смърт. Клетка и некроза
По този начин непролифериращите клетки стават временно устойчиви на химиотерапия поради удължаване на времето, което позволява възстановяването на щетите, възникващи върху ДНК.

ПОРЪЧКА ЗА ПОВЕЛИТЕЛНОСТ.

Предклинична фаза (нейното откриване с настоящите методи) 3 до 4 пъти по-дълга от клиничната фаза.

Праг на откриване на тумора: 1 g = 10 9 клетки = 30 удвояване на клетки.

След смъртта туморната маса: 10 12 клетки = 1 kg = още 10 удвоявания

Основните правила на химиотерапията

ТЕОРЕТИЧНИ ОСНОВИ НА АСОЦИАЦИИТЕ

Теорията на JH. Голди и Ей Джей. Coldman, разработен през 1979 г. (Математически модел за свързване на лекарствената чувствителност на туморите със скоростта на спонтанната мутация. Cancer Trat Rep 1979; 63: 1727-33), даде възможност да се положат основите на терапията с много лекарства и по този начин ефективно да се намали броят устойчиви клонинги.
Въз основа на тези теоретични принципи, онкологът:

Комбинира молекули с различни механизми на действие, позволявайки да се създадат лезии върху няколко клетъчни мишени. Освен това това ще има предимството да намали риска от придобиване на съпротивителни явления.
Използва лекарства с некръстосан механизъм на резистентност на клетките.
Комбинира лекарства с различен профил на токсичност, като избягва тежки странични ефекти, доколкото е възможно.

ХИМОТЕРАПИЯ ЦИКЛИ (ЛЕЧЕНИЯ)

Обикновено

Предписва се от 4 до 6 курса на химиотерапия при умерено силни дози, водещи до умерена аплазия на костния мозък, като не се изисква нито предписването на антибиотици, нито това на факторите за подпомагане на костния мозък.

Защо ?

Този тип химиотерапия в последователни цикли се основава на различните възможности за възстановяване на нормалните и туморните стволови клетки.
Извършвайки последователно излекуване, ние позволяваме на нормалните стволови клетки, но и на раковите клетки да се „възстановят“. Тъй като нормалните клетки са склонни да се възстановяват по-бързо от раковите клетки, толерантността на лечението е приемлива, но в същото време туморната маса намалява.
Скоростта на лечение зависи от това време за възстановяване и/или скоростта на размножаване на тумора, по-кратка за ембрионални тумори и саркоми.

Препятствията

Туморите обикновено са слабо васкуларизирани.

Често в центъра на тумора раковите клетки са слабо напоявани или повече или по-малко в покой. В резултат на това те получават по-малко антимитотици и, тъй като не са в разделителната фаза, са много по-малко чувствителни към химиотерапията.

Ефектът от леченията

Лъчевата терапия причинява значителни промени в кръвоснабдяването около лекувания тумор. Ако се появи рецидив на облъчена територия, туморът често е химиоустойчив, свързан с хиповаскуларизация.