Имунна хипотеза и етиопатогенният невробиологичен модел на шизофрения Revista Romana de
Резюме
Понастоящем невропсихофармакологията и имунологията са два от най-динамичните клонове на медицинските науки. Понастоящем множество изследвания разглеждат сложните взаимодействия между мозъчните неврони и имунните клетки.
Корелацията на етиопатогенните хипотези от шизофрения се фокусира върху теорията за невроразвитието, поставя в центъра на дискусиите възможните имунологични последици, подкрепена от поредица аргументи. По този начин, Villemain (1989) отбелязва при пациенти с шизофрения:
намаляване на броя на лимфоцитите в периферията;
значително намаляване на отговора на митогенетична стимулация;
наличието на антицеребрални антитела;
намалени нива на интерлевкин-2;
аномалии на MAP2 и MAP3 (Microtubule Associated Proteins), с промени в хипокампуса и перихипокампалната област.
Тези структурни промени могат да бъдат причинени и от участието на имунни механизми; Дън и Уанг, 1985 г., на експериментален модел, показват, че хиперактивността на интерлевкини-1b причинява промяна в балансовите отношения между различни невротрансмитери, особено в хипоталамусния регион.
Козловски (2000) изтъква друг интересен елемент, а именно намаляването на гликоген синтетаза-3 (GSK-3b) във фронталната кора при постмортни изследвания при шизофреници.
GSK-3b е контролируем ензим по отношение на имунореактивността, който определя трансдукцията на сигнала, индуциран от невротрансмитери чрез запазване на съотношението серин/тиронин и „цензурира“ митогенната каскада, индуцирана от протеинкинази и инозитол трифосфат, механизми, пряко участващи в развитието на нервите.
Andreasen (1995) посочва, че симптомите на шизофрения всъщност са последица от дисфункционални нарушения, потенциално структурни, в мозъчните вериги, зависими от анатомичната опора на "средната линия":
интерталамичен сблъсък (Meisenzahl, 1999);
изменение на схемата на nucleus accumbens - хипоталамус - префронтална кора, участваща в дефицит на обработка на информация;
значително намаляване на обема на дорзалното медиално ядро на таламуса с индукция на невронална депопулация в префронталната кора и промяна на веригата на базалните ганглии, свързани с таламуса - кората - малкия мозък, деструктуриране, отговорно за основните когнитивни дисфункции при шизофрения.
Други аргументи, подкрепящи участието на имунните механизми в невробиологичния модел на етиопатогенезата на шизофренията, са представени по-долу.
Glantz (1997) отбелязва намалена имунореактивност на синаптофизина в префронталната кора при шизофреници.
Рос (1997) изследва участието на имунни механизми на мембранно ниво, преведено чрез промяна на фосфолипидната каскада. Фосфолипазата А2 (PLA2) показва повишени стойности в мозъка на пациенти с шизофрения, значително корелирани с разпространението на положителни симптоми, разкрити от резултата на PANSS.
Джоунс и Мъри (1991), Weinberger (1996), Crow (1997), корелират неврологичните аномалии в мозъка с нарушения на имунната система, като по този начин подчертават потенциалната роля на имунитета в патогенезата на шизофренията от ембрионалния период, миграцията на клетките. неврони в кората (Bracha, 1992). Инфекциите, чрез вертикално предаване от майката и плода, с грипни вируси А2 и ХИВ вируси, за които се признава, че имат силен "шизофреногенетичен" ефект (Sham, 1992), влияят на процесите на съзряване и развитие на ЦНС.
Таблица 1. Психиатрични странични ефекти, индуцирани от лечение с цитокини и антицитоцин (след Kronfol и Remick, 2000) Лечение на цитокини/антицитокини Психиатрични странични ефекти
Интерферон-алфа хепатит С, хронична миелоцитна левкемия, бъбречно-клетъчен карцином, злокачествени меланоми Умора, депресия, когнитивен дефицит, делириум, халюцинации, суицидни идеи.
Интерферон-бета множествена склероза Умора, депресия, когнитивен дефицит, делириум, халюцинации, суицидни идеи.
Интерферон-гама Хронична грануломатоза, сарком на Капоши (СПИН) Умора, депресия, когнитивен дефицит, делириум, халюцинации, суицидни идеи.
Интерлевкин-1 Метастатичен рак Сънливост, объркване, заблуди.
Интерлевкин-2 Метастатичен рак, СПИН Сънливост, объркване, заблуди, депресия.
Goldman (1991) описва структурни аномалии в лимбичната система и пелуцидната преграда. Структурните промени са значителни в сравнение с контролната група в следкланични проучвания (De Greef, 1992).
През последното десетилетие изследванията за ролята на цитокините придобиха особено значение за разбирането на етиопатогенезата на шизофренията и развитието на нови терапевтични линии. Ако приемем, че цитокините взаимодействат с мозъчните невротрансмитери и че нивото на тези вещества се влияе от стреса, идеята за свързване на определени форми на шизофрения с демодулацията на автоимунния отговор е напреднала (Ganguli et al., 1987).
Лечението с цитокини и антицитокини, специфични за автоимунни заболявания, е свързано с появата на психиатрични странични ефекти в областта на поведението, афективността и мисленето, достигайки в някои случаи до симптом на шизофренообразен вид (Таблица 1).
С течение на времето многобройни проучвания разглеждат появата на цитокинови аномалии при пациенти с шизофрения (Brar, 1995, Villemain, 1989). Впоследствие Ganguli et al. (1997) показват, че производството на интерлевкин-2 намалява при млади пациенти с преобладаване на негативни симптоми.
Друга аномалия на имунната система при шизофрения е увеличаването на броя на разтворимите рецептори на интерлевкин-2 (Rapaport, 1993). Йънг и др. (1994) съобщават за увеличаване на серумния интерлевкин-2 и интерлевкин-6. Изследванията за увеличаване на производството и нивото на интерлевкин-1 и антитуморен фактор все още не са убедителни.
Противоречивите резултати се дължат на нехомогенния характер на изследванията поради голямата вариабилност на клинично-епидемиологичните фактори (продължителност на заболяването, свързани заболявания, клинична форма на шизофрения). Въпреки това, цитокините имат определено участие в етиопатогенезата на някои форми на шизофрения, вероятно чрез намеса във вирусна инфекция или аномалия на невроразвитието.
Увеличението на интереса към автоимунната хипотеза за шизофрения се дължи, от друга страна, на големия брой медицински състояния, изискващи лечение с цитокини (рак, автоимунни заболявания), често свързващи психиатрична коморбидност, свързана с основното заболяване.
Например, интерферонът е необходим като основна терапия при множество състояния (злокачествен меланом, множествена склероза, хепатит С) поради неговите антивирусни, антипролиферативни и имуномодулиращи свойства. Нежеланите реакции с ниска/средна интензивност се появяват рано и се състоят от треска, тахикардия, мигрена, астения, артралгия и миалгия (Dusheiko, 1997), с тенденция към ремисия, докато лечението продължава. Психичните неблагоприятни ефекти се появяват след по-дълъг период на латентност, нарастващ постепенно по интензитет (Renault, 1987; Stritz, 1997), представен от:
умора, с честа поява, зависима от дозата и с тенденция към ремисия, ако лечението е прекъснато;
раздразнителност, депресивно-тревожни състояния, водещи до суицидно поведение;
объркани състояния с променлива интензивност;
рядко, маниакален синдром;
делириум и халюцинации.
Механизмът на психиатричните странични ефекти все още не е изяснен, но се предполага, че това е действието на цитокините върху невротрансмитерите (Dunn, 1995). Поради тази причина се очаква да започне адювантно психотропно лечение, за да се предотвратят тези странични ефекти от ранния стадий на органично заболяване (Levenson, 1993). От друга страна, полезността на психотропните медикаменти се дължи и на факта, че много психиатрични симптоми са свързани с органичното заболяване от самото му начало, има опасност от намаляване на дозата или прекратяване на лечението с интерферон.
Друг аспект на асоциацията на имунната система - невротрансмитери е представен от модификацията на последните при въвеждане на медицински лечения. Поради това беше необходимо да се изследва ефектът на психофармакологичните агенти върху нивото на цитокините (Rogler, 1998). Проведени са проучвания при пациенти с психични заболявания, с ролята да се определи степента, до която промените в нивата на цитокините се дължат на психофармакологичните свойства на психотропните лекарства или промени в клиничния статус на основното заболяване.
Изследванията in vitro показват, че редица невролептици, включително хлорпромазин, имат инхибиторен ефект върху производството на интерлевкин-2, антитуморен фактор и интерферон в човешките лимфоцити (Schleuning, 1989), както е потвърдено от проучвания върху животни (Bertini, 1993).
При хората невролептичното лечение е свързано с повишаване на серумните нива на разтворимия рецептор на интерлевкин-2 и намаляване на разтворимия рецептор на интерлевкин-6 (Maes, 1994). Друг ред изследвания показват, че електроконвулсивната терапия е свързана със значително повишаване на плазмените нива на интерлевкин-6 (Kronfol, 1990).
Въпреки че пряката връзка между нивата на цитокините и етиопатогенезата на шизофренията все още не е установена, резултатите от изследването налагат някои перспективни заключения при избора на оптимален терапевтичен вариант, а именно:
имунната система взаимодейства с невротрансмитери, действайки върху мозъка като невромодулатори;
участието на имунната система в психопатологията е сигурно, тъй като те влияят на важни психични функции и дейности;
изследванията при хора са обременени от голямата вариабилност на клиничните и епидемиологичните фактори;
промените в имуномодулаторите при пациенти с шизофрения или тези, получаващи невролептично лечение, са почти постоянни.
Въз основа на тези данни ние твърдим, че шизофренията е прогресивно невроразвиващо разстройство, при което два основни механизма са преплетени и/или обусловени: апоптоза и имунореактивност. Нещо повече, ние вярваме, че имунореактивността може да бъде задействащият фактор на първичните апоптотични механизми, но също и на вторичните, индуцирани от някои антипсихотични вещества.