Идентифициране на нова цел за тиазидни диуретици в бъбречната медицина и наука

Доминик Еладари 1, 2, 3 *, Режине Шамбри 4 и Франсоаз Левиел 1, 2, 3

нова

1 UPMC Université Paris-6, Inserm UMRS 872 и CNRS ERL7226, Бъбречна геномика, лаборатория по физиология и патофизиология, Изследователски център Cordeliers, екип 3, Escalier E-RDC, 15, rue de l'École de Médecine, 75006 Париж, Франция
2 Париж Декарт Медицински факултет, Парижки университет Декарт, Париж
3 Катедра по физиология, Groupe Necker Enfants Malades-HEGP, APHP, Париж, Франция
4 UPMC Université Paris-6, Inserm UMRS 872 и CNRS ERL7226, Бъбречна геномика, лаборатория по физиология и патофизиология, изследователски център Cordeliers, Париж, Франция

Бъбречни транспортери на натрий, основни детерминанти на кръвното налягане

Ефективността на тиазидните диуретици при лечението на хипертония остава загадка

Нова система за транспорт на натрий, идентифицирана в бъбреците, но не ограничена до бъбреците

За да обясним тези механизми на действие на хидрохлоротиазид, първо искахме безспорно да покажем, че всички ефекти на това съединение не са свързани с инхибирането на NCC котранспортера. Подозирахме съществуването на друг чувствителен на тиазид натриев транспортер в бъбречните епителни клетки от предишни проучвания с изолирани и перфузирани канали за събиране на плъхове инвитро демонстрира, че този диуретик е в състояние да инхибира 50% абсорбция на натрий, докато този сегмент на нефрона не експресира NCC. Затова първо приложихме диуретика на KO мишки (нокаут) за изразяване на NCC [6]. В действителност, в отсъствието на молекулната цел на хидрохлоротиазид, отговорът на това съединение е трябвало да бъде нулев при тези мишки. И все пак хидрохлоротиазидът е в състояние да блокира част от абсорбцията на натрий (Фигура 1) и следователно за увеличаване на натриурезата на мишки, и това въпреки липсата на NCC котранспортер, което доказва наличието на друг натриев транспортер, чувствителен към това съединение.

Развитие на натриурезата след приложение на 4 mg дневно хидрохлоротиазид (HCTZ) или разтворител при NCC +/мишки+ или NCC -/- . При мишки NCC + /+, натриурезата се стимулира от ден D1 на приложение и остава по-висока, при D2, от тази на мишки, на които се прилага разтворителят. При мишки NCC -/-, въпреки че реакцията е по-малка по амплитуда, натриурезата се стимулира от HCTZ на втория ден, потвърждавайки наличието на молекулярна цел, различна от NCC за HCTZ.

Въз основа на предишното проучване, което предполага, че този транспортер е локализиран в събирателния канал, след това ние характеризираме транспорта на натрий и хлор в събирателните канали, изолирани ръчно чрез микродисекция и перфузирани. инвитро. Чрез свързването на използването на различни диуретици с използването на KO мишки за различни натриеви транспортери директно демонстрирахме, че събирателният канал изразява две натриеви транспортни системи [7]: (1) епителният натриев канал ENaC, който представлява „класическата” система и чиято характеристика е да предава електрогенен транспорт на натрий, подпомагащ секрецията на калий, нечувствителен към хидрохлоротиазид и инхибиран от амилорид; (2) електронеутрален транспорт на NaCl, чувствителен към хидрохлоротиазид и нечувствителен към амилорид и който е резултат от функционалното свързване на два анионни обменника: пендрин и NDCBE (за Na + -дривен хлорид бикарбонатен обменник) (Фигура 2).

Диаграма на основните транспортни системи, участващи в абсорбцията на натрий в събирателния канал. ENaC: епителен натриев канал; РОМК: коригиращ външен медуларен K + канал; Pds: пендрин; NDCBE: Na-управляван Cl - бикарбонатен топлообменник.