Идентифициран генетичен механизъм за затлъстяване - TUM

Отдавна се подозира, че генен регион причинява затлъстяване при хората. Досега точните механизми за това не са изяснени. Учени от Техническия университет в Мюнхен, Масачузетския технологичен институт (MIT), Харвардското медицинско училище и други партньори вече са в състояние да покажат, че една генетична промяна в този регион възпрепятства изгарянето на мазнините и вместо това увеличава съхранението на мазнини. Изследването се появява в New England Journal of Medicine.

Над 500 милиона души по света, включително около 15 милиона в Германия, страдат от затлъстяване. Но какво влияние оказва генетичният състав на всеки човек? Следователно екип от изследователи от TUM, MIT и Харвардското медицинско училище в Бостън искаше съвместно да изследва генетичните причини за затлъстяването.

През 2007 г. беше открита област в гена, наречена FTO ген, която е най-важният генетичен кандидат за затлъстяване. Ако хората носеха тази област, те бяха изложени на повишен риск от наднормено тегло. Досега обаче не беше възможно да се изясни по кой механизъм този генен регион причинява затлъстяване при хората.

FTO действа върху предшествениците на мастните клетки

С помощта на „Проекта за пътна карта за епигеномика“ учените първо използваха биоинформативни методи, за да изследват кои типове тъкани регионът на FTO е най-силно включен или епигенетично модифициран - признак на особена генетична активност. Те получиха изненадващ резултат: „Много изследвания се опитаха да свържат региона на FTO с области на мозъка, които контролират апетита или склонността към физическа активност“, обяснява д-р Мелина Клаусницър, която беше водещ автор на изследването и, наред с други неща, работи като учен в TUM. "Вече успяхме да покажем, че регулаторният регион в рамките на FTO има най-голям ефект в предшествениците на мастните клетки - независимо от веригите в мозъка."

Поради това учените подозираха, че дефектните процеси в клетките-предшественици могат да бъдат отговорни за развитието на затлъстяване. Те изследваха проби от мастна тъкан от хора, които носеха или нормалния, или рисковия регион на гена FTO. Резултатът: само в рисковата група бяха включени два специфични гена - IRX3 и IRX5.

Съхранение на мазнини вместо изгаряне на мазнини

„Тази находка беше изключително интересна за нас. По-нататъшни експерименти показаха, че IRX3 и IRX5 активират процес, който кара клетките-прекурсори да се развият в клетки за съхранение на мазнини и да загубят способността да изгарят мазнини “, добавя проф. Ханс Хаунер, професор по хранителна медицина в TUM, който участва в изследването беше. „Този ефект очевидно променя енергийния баланс и може да допринесе за затлъстяването“, обяснява той.

След като изследователите разбраха този процес, те също успяха да му повлияят целенасочено: ако включиха IRX3 или IRX5 в култури с предшественици на човешка мастна тъкан, те активираха програмата за съхранение на мазнини. Ако, от друга страна, двата гена са били неактивни, клетките са изгаряли мазнини и са генерирали топлина. След това те успяха да потвърдят резултатите в експерименти с животни: мишки, при които Irx3 беше изключен в мастните клетки, имаха повишен метаболизъм и не наддаваха на диета с високо съдържание на мазнини.

Промяна в последователността на ДНК като възможен тригер за затлъстяване

В своето проучване изследователите са успели не само да разгадаят механизма, но и точната генетична причина. Те откриха една позиция в областта на гена на FTO, която беше променена във варианта на риска. Когато учените поправиха този дефект в човешките мастни клетки с помощта на най-новите методи на генното инженерство, те отново функционираха нормално и увеличиха изгарянето на мазнини и генерирането на топлина, вместо да съхраняват мазнини.

Мелина Клаусницър сравнява дешифрирането на връзката между FTO и затлъстяването с разкриването на престъпление: „Основният заподозрян FTO всъщност не е действителният„ извършител “. Новите ни методи вече са в състояние да осъдят двама извършители, IRX3 и IRX5, които първоначално не са заподозрени. "Тя добавя:„ Най-голямото предизвикателство за нас обаче беше да разгадаем три неща: инструментът на престъплението, т.е. генетичен вариант в регион, който е труден за намиране, местопрестъплението, т.е. мастните клетки-предшественици и фактът, т.е. инхибирането на изгарянето на мазнини. "

Нов метод, приложим за други генни региони

За тази цел трябваше да бъде разработен нов метод, по който Клаусницър и последният автор на изследването, професорът от Масачузетския технологичен институт Манолис Келис, работиха усилено. Двамата изследователи от TUM и MIT вече използват този метод за редица други заболявания в сътрудничество с MIT и Harvard Medical School.

„В генома има хиляди генетични асоциации, които са свързани с голямо разнообразие от заболявания и механизмът на които е напълно неизвестен, тъй като те се намират в региони на генома, които не кодират протеини и в миналото дори като„ боклуци “ или боклук. Нашият метод служи като модел за ускоряване на проучванията за изясняване на генетичните сигнали в бъдеще. Това може да проправи пътя за персонализирани лекарства за затлъстяване или диабет тип 2 “, коментира Клаусницър.

Първият автор Dr. Мелина Клаусницър е ръководител на работна група в катедрата по хранителна медицина на ТУМ, преподавател в Медицинския център за диаконеса на Бет Израел на Харвардското медицинско училище и гост-професор в "MIT Computer Science and Artificial Intelligence and Broad Institute of MIT and Harvard".

публикация
Claussnitzer M, Dankel SN, Kim K-H, et al. Схеми на FTO за затлъстяване и покафеняване на адипоцитите при хората. New England Journal of Medicine, август 2015 г.
DOI: 10.1056/NEJMoa1502214