Хронотерапията недостатъчно експлоатиран терапевтичен подход; Списание Гален
Михаела Крету, помощник в аптеката
Използването на биологични часовници на тялото, за да се получат най-добри резултати с помощта на алопатични терапии, изглежда донякъде остаряло. Появяват се обаче нови данни за ползите от хронотерапията при лечението на депресия, безсъние, хипертония, пептична язва. В същото време предписването на лечения, отчитащи хронобиологията на тялото, се оказа полезно в случай на лекарства с нисък терапевтичен индекс, витамини или ваксини.
Ключови думи: биологичен часовник, циркаден ритъм, организъм
Експлоатацията на биологичните часовници на тялото, за да се получат най-добри резултати с алопатичните терапии, изглежда малко старомодна. Появяват се обаче нови данни за ползите от хронотерапията при лечението на определени заболявания като депресия, безсъние, хипертония, пептична язва. В същото време препоръчването на лечения, като се вземе предвид хронобиологията на тялото, е доказано полезно за лекарства с нисък терапевтичен индекс, витамини или ваксини.
Ключови думи: биологичен часовник, циркаден ритъм, организъм
Съдържание на статията
Въведение
Ефектът на някои лекарства се влияе не само от отделни фактори, фармакокинетика или фармакодинамика, но и от биоритмите на тялото. Това е основен принцип на хронотерапията, според който циркадният ритъм и други вътрешни часовници на тялото обуславят ефективността на леченията. На свой ред, хронобиологията подкрепя съществената роля на нашия биологичен часовник за здравето или болестта.
Всъщност е доказано, че множество биохимични процеси за възстановяване на ДНК са програмирани и управлявани от вътрешния часовник. „Циркадният часовник има присъщ период от около 24 часа и диктува ритъма на много биохимични реакции. Напоследък стана очевидно, че той играе важна роля при определянето на клетъчната обратна връзка за увреждане на ДНК, включително за възстановяване на ДНК, контролни точки и апоптоза “, отбелязва Sancar и сътр. [1].
Биоритмите управляват също секрецията на хормони, регулирането на телесната температура, метаболизма, имунния отговор и много други физиологични механизми. Като следствие от тези биоритми има редица проблеми, които са склонни да пречат на начина на действие на лекарствата. Първо, някои ензими, участващи в метаболизма на лекарствата, се секретират в различни концентрации през деня или през нощта, детайл, който може да има терапевтично значение.
На второ място, като се има предвид, че лекарствата обикновено имат за цел да повлияят на определени биохимични процеси, идеално е лекарствените агенти да бъдат в оптимална концентрация по време на активиране на въпросните процеси. Не на последно място, еволюцията на болестта има свои времена. Прилагането на лекарства, така че ефектът им да е максимален по време на началото на болестни процеси, често води до по-добри резултати.
Научни аргументи
През 70-те години група изследователи подчертаха непреодолимия ефект на биологичните ритми върху лекарствата. Тяхното проучване, фокусирано върху използването на хронотерапия при лечението на новообразувания, аргументира в полза на значението на времето за лечение.
„Циркадният ритъм влияе драстично върху ефекта на лекарствата и други агенти върху животни и хора в експериментални проучвания; дори накланя баланса между живота и смъртта след излагане на бозайници на бактериални ендотоксини, шум, етанол, уабаин, либриум, ацетилхолин, пентобарбитал и куп други агенти, включително частично или цялостно излагане на тялото на рентгенови лъчи ", казват изследователите. преамбюл на изследването [2].
Според тях игнорирането на биологичните ритми може да доведе до погрешни интерпретации и следователно до съмнителна диагноза и лечение. Напротив, оценката на ритмичната вариабилност предоставя нова и полезна информация за характеристиките на ритмите, в смисъл на установяване на хронотерапия, предназначена, вероятно, за коригиране на патогенността на променените ритми.
През последните десетилетия редица изследвания, използващи генетичен скрининг и анализ на геномна експресия, започнаха да определят причините за тези влияния на биологичните ритми. Mohawk, Green и Takahashi подчертават ролята на приблизително 20 000 неврони в хипоталамуса, наречен супрахиазматично ядро (SCN), които действат като централен таймер: глобалната временна архитектура на организма “[3].
Области на приложение на хронотерапията
Областта на приложение на хронотерапията включва най-разнообразните заболявания като депресия, нарушения на съня, хипертония, рак, пептична язва, артрит или алергичен ринит.
Дизайнът на схемите на лечение според циркадния ритъм също е от полза в случай на лекарства с нисък терапевтичен индекс. Поради засилването на терапевтичния ефект чрез хронотерапия, дозите могат да се поддържат на ниско ниво, което намалява риска от натоварване и токсичност. Дори ефективността на ваксините е свързана с времето на приложение. Например, проучване, инициирано през 2011 г. от изследователи от университета в Бирмингам, установи, че противогрипната ваксина произвежда най-добрия титър на антителата, когато се дава сутрин, от 9 до 23 часа. От друга страна, Pollman & Pollman демонстрират в проучване, публикувано през 1988 г., че ваксината срещу хепатит В е увеличила ефективността си следобед, между 13:00 и 15:00 ч.
депресия
Въпреки че причинно-следствената връзка между нарушаването на вътрешната циркадна система и депресията не е сигурна, много от симптомите на депресия са свързани с циркадния ритъм: промени в настроението през деня, нарушения на съня и събуждането, периодични рецидиви на заболяването. Депресираните хора също имат повишена предразположеност към циркадни нарушения, свързани с телесната температура или секрецията на ендокринни или метаболитни агенти.
„Нарушенията на циркадния ритъм, описани в депресивни състояния, както и ефикасността и бързото начало на базираните на хронобиологията лечения подчертават циркадната система като терапевтична цел при лечението на депресия“, се казва в анализ на двама испански изследователи, публикуван в Actas Españolas de Psiquiatria [5].
Нарастващият интерес към този вид терапия се оправдава и от факта, че обичайните антидепресанти имат редица ограничения: забавено начало на действие с няколко седмици от началото на лечението, множество странични ефекти, симптоми, свързани с прекратяване или прекратяване на лечението и т.н. "Почти 50% от пациентите с депресия не получават пълна ремисия на симптомите само след две серии лечение, две трети влизат в ремисия след следване на четири режима, а една трета остават симптоматични", според цитирания анализ.
Хронотерапията включва различни стратегии, които контролират излагането на дразнители от околната среда с ефект върху биологичния часовник, като лишаване от сън (терапии за лишаване от сън, терапия за събуждане, фаза на съня) или фототерапия (терапия със светлина/тъмно).
Първо проучване, чиято цел е да тества хронотерапията за постигане на дългосрочна ремисия на депресията, доведе до обнадеждаващи резултати [6]. Проучването обхваща 75 пациенти с тежка депресия и продължава 29 седмици, от които 20 проследяване. През първата седмица всички участници получават дулоксетин (60 mg дневно), а през следващата се извършва хронотерапия. Някои пациенти бяха избрани за краткосрочна терапия след събуждане (три терапевтични сесии), протокол за възстановяване на сън и събуждане и дългосрочна ежедневна фототерапия. На останалите пациенти се препоръчва да изпълняват поне 30 минути упражнения всеки ден.
„През 29-та седмица пациентите от групата с терапия Wake са имали статистически значим процент на ремисия от 61,9%, в сравнение с 37,9% в групата, лекувана с упражнения. Това показва непрекъснато подобрение в сравнение с отговора на лечението след първите девет седмици (44,8% при 23,4%), запазвайки голямата разлика между групите “, казват авторите на изследването.
Форуми като Американската психиатрична асоциация, Световната здравна организация, Националната здравна служба, Националният център за допълнителна и алтернативна медицина, Американската академия по медицина на съня и Чикагските психиатрични сътрудници препоръчват използването на хронотерапия като първа линия за лечение на депресивни разстройства при пациенти, които отказват или не може да понася лекарства, или за които лекарствата могат да бъдат противопоказани, например в случай на предродилна депресия [7].
Нарушения на съня
Една от специалностите, която е изследвала най-много хронотерапията, е лекарството за сън. Това се дължи на участието в биологията на съня на циркадната система, заедно с хомеостатичното активиране. „Циркадната система играе важна роля за определяне на времето на настъпване на съня, края на съня и разпределението на REM съня. Циркадната система е известна още като система за насърчаване на будно състояние, тъй като тя определя продължителността на съня и будността “[8].
Тъй като основните средства в синхронизацията на циркадната система са светлината и мелатонинът, тяхното тестване в различни терапевтични схеми е често срещано. „Светлината е най-силният двигател на циркадните ритми, а контролираното излагане на силна светлина често се използва при лечението на циркадни нарушения на съня. Освен това е показано, че прилагането на мелатонин в определени моменти, самостоятелно или в комбинация с фототерапия, е полезно при лечението на няколко циркадни нарушения на съня. (...) “[9].
Според Ръководството за клинична практика, актуализирано през 2015 г. от Американската академия по медицина на съня, въз основа на мета-анализ, ниските дози мелатонин могат да бъдат полезни при лечение на нарушения на съня като забавена фаза на съня при възрастни, нередовен тип събуждане при деца/юноши с коморбидни неврологични разстройства и асинхронен тип „не денонощен сън-събуждане“, специфичен за незрящите; светлинната терапия може да бъде полезна при възрастни, страдащи от напреднал сън, при деца/юноши със забавен сън и при възрастни хора с деменция и нередовен сън [10].
хипертония
Кръвното налягане (BP) също следва циркаден ритъм, като нивата спадат по време на сън и се повишават рано сутринта при повечето хора. При пациенти с хипертония, BP не показва това намаляване през нощта, като същевременно има тенденция да се увеличава значително в ранните часове на сутринта, явление, свързано с повишена честота на инсулт и повишен риск от сърдечно-съдови усложнения [11].
Тази еволюция определя изследването на въздействието на приложението на антихипертензивни средства вечер или преди нощния сън, за да се следва физиологичния циркаден модел на АН. Проучванията, демонстриращи ползите от хронотерапията при лечението на хипертония, включват HOPE (с рамиприл), Syst-Eur (с нифедипин) и MAPEC.
Проучването MAPEC, което включва повече от 2000 пациенти, предоставя важни данни. Първо, това показва, че режим с поне едно антихипертензивно лекарство преди лягане значително подобрява контрола на АН, допринася за нормализирането на профила на водолазите, драстично намалява сърдечно-съдовите събития, както и честотата на заболеваемост и смъртност, причинени от тях [12].
След средно проследяване от 5,6 години, субектите, които са използвали поне една антихипертензивна таблетка вечер, са имали относително по-нисък риск от сърдечно-съдови заболявания, отколкото тези, приемащи всички антихипертензивни лекарства след събуждане. Съотношението на събитията е 68 спрямо 187. Що се отнася до риска от големи сърдечно-съдови събития, разликата също е важна, като докладът за събитията е 55 срещу 18, според резултатите, представени от специалисти.
По този начин използването на информация, предоставена от циркадния модел на АН, помага да се установи точна диагноза и да се предпише подходящо лечение, намалявайки риска от сърдечни събития.
рак
Хронотерапията се е превърнала в опция в терапията на рака, след като е установено, че циркадните ритми влияят както върху развитието на туморите, така и върху тяхната реакция на лечението, както и върху поносимостта на организма към химиотерапевтичните агенти.
През 1987 г. изследванията върху рака на яйчниците разкриват, че синтезът на ДНК от туморни клетки се извършва с дневна скорост, с пик в късната сутрин и интервал от почти 12 часа от синтеза на нетуморни клетки. "Този пик на S-фаза на клетките се появява най-често между средата на сутринта и късно сутринта и изглежда предоставя възможност за планиране на химиотерапия, така че времето на приложение да съвпада с повишена уязвимост на туморните клетки и ниска лекарствена токсичност към нормална тъкан ", отбелязват авторите на изследването [13].
В анализ на значението на времето в противораковата терапия, Леви Ф. прави следните наблюдения: „Прилагането на дозата според циркадния ритъм влияе върху токсичността на около 30 антинеопластични лекарства, включително цитостатици и цитокини, върху мишки или плъхове. За всички тези лекарства степента на преживяемост варира между 50% и повече, в зависимост от циркадното време, когато се дава потенциално летална доза. Има голяма разлика, независимо от начина на приложение или броя на инжекциите (единични или многократни) ”[14]. Леви също така посочва, че прилагането на противоракови средства в момента, в който те се понасят най-добре, също води до по-голяма антитуморна ефикасност.
Използването на хронотерапия при лечението на новообразувания се разглежда с още по-голям интерес, след като стана възможно не само да се нулира циркадния ритъм на пациентите, но и да се манипулира вътрешният часовник на туморите. Канадски екип от изследователи установи, че инжектирането на стероидни тумори възстановява вътрешния часовник на раковите клетки, забавяйки растежа на туморните образувания.
"Установихме, че часовникът на гените в клетките В16 и туморите е потиснат, но с помощта на лечения, които предизвикват циркаден ритъм (като дексаметазон, форсколин или топлинен шок), задействахме ритъмния часовник и генната експресия на клетъчния цикъл, което доведе когато броят на клетките във фаза S намалява и когато клетките се размножават във фаза G1. Следователно, пролиферацията на В16 in vitro и туморният растеж in vivo бяха забавени. Подобни ефекти са наблюдавани при HCT-116 клетки от човешки карцином на дебелото черво “, отбелязват авторите на изследването [15]. Следователно концепцията за хронотерапия би могла да допринесе за подобряване на възможностите за онкологични терапии, но също така и за разработването на нови ефективни антинеопластични средства.
заключения
Хронотерапията има своите ограничения: тя изисква внимателно медицинско наблюдение и индивидуална корекция на лечението, тя е сравнително бедна на научни доказателства поради малкия брой клинични проучвания за връзката между хронобиологията и ефектите от алопатичните терапии и т.н. Въпреки това, въздействието на циркадния ритъм и други биологични часовници не може да бъде напълно игнорирано при лечение на дисбаланс или състояние на тялото. Признаването на тяхното влияние при лечението на заболявания, които все още не са преодолени от съвременната медицина, и приемането на хронобиологични стратегии има потенциал да подобри прогнозата на пациентите.