Хепатит С към перорално лечение; FMC-HGE

образователни цели

Познавайте различните класове антивирусни средства
Познайте новите тройни терапии с интерферон
Какви са резултатите и безопасността на оралните лекарства за хепатит С
Определете бъдещи комбинации за перорално лечение за хроничен хепатит С

Конфликт на интереси

Лектор или консултант за Abbvie, Boehringer Ingelheim, BMS, Gilead, Janssen, MSD, Novartis, Roche.

Въведение

Различни класове антивирусни средства

Фигура 1. Сравнение на профили на различни директни антивирусни средства

Разработени са няколко семейства инхибитори на производството на нови вирусни геноми (вирусна репликация), използващи различни механизми. Нуклеотидните или нуклеозидните аналози блокират синтеза на РНК веригата, като се включват в нея чрез вирусна полимераза (NS5B). Тези полимеразни инхибитори, като софосбувир, имат мощна, пангенотипична антивирусна активност, свързана с бариера с висока устойчивост (Фиг. 1). За разлика от това, ненуклеозидните полимеразни инхибитори, като делебубувир, ABT-333 и BMS-791325, чийто механизъм на действие е промяна на каталитичната функция на полимеразата чрез конформационна промяна, обикновено имат по-малко мощна антивирусна активност, ограничена до генотип 1 и свързано със слаба бариера на съпротивление (фиг. 1). По този начин тези ненуклеотидни инхибитори на полимераза не могат да представляват основата на антивирусна комбинация, а по-скоро са допълнителни молекули, често използвани като третата молекула на орална антивирусна комбинация.

Вирусният протеин NS5A играе важна роля в регулирането на каталитичната активност на полимеразата. Инхибиторите на протеина NS5A, като даклатасвир, ледипасвир, ABT-267 и PPI-668, имат мощна антивирусна активност, която е почти пангенотипична, но това може да варира от молекула до молекула и от генотип до генотип. Генетичната бариера срещу устойчивостта на тези молекули е висока, с изключение на генотип 1а (фиг. 1). Второ поколение NS5A инхибитори, като MK8742, са в процес на разработка и се смята, че имат мощна антивирусна активност и бариера с висока устойчивост за всички генотипове.

И накрая, инхибиторите на циклофилин инхибират вирусната репликация, като не блокират активността на HCV протеин, а като инхибират циклофилин А, гостоприемник протеин, присъстващ в хепатоцитите, който взаимодейства с протеина NS5A и полимеразата вирусна. Антивирусната активност е мощна и пангенотипична, тъй като механизмът на действие не е насочен към HCV. Бариерата срещу резистентност е висока и тези молекули, които инхибират циклоспорин А, са лишени от имуносупресивна антикалциневринова активност.

Нови тройни терапии с интерферон

Протеазни инхибитори

Протеазните инхибитори от втората вълна от първото поколение скоро ще заместят телапревир и боцепревир поради поне подобна ефикасност, част от пациентите, които могат да се възползват от по-кратък курс на лечение, по-добър профил на поносимост и по-лесно приложение (веднъж дневно).

Фигура 2. Ефикасност на тройната терапия с пегилиран интерферон, рибавирин и симепревир при нелекувани и рецидивиращи пациенти

Понастоящем тази тройна терапия се оценява при пациенти, заразени с генотип 4. Междинен анализ показа, че почти 90% от наивните и рецидивиращи пациенти са били допустими за кратко 24-седмично лечение и че процентът на SVR е бил по-голям от 90% при тези пациенти. Окончателните резултати от това проучване фаза III ще бъдат известни през 2014 г.

В обобщение, тройната терапия на пегилиран интерферон алфа, рибавирин и симепревир трябва да получи разрешение за пускане на пазара през 2014 г. и ще се превърне в едно от новите референтни лечения за хроничен хепатит С генотип 1 и 4. наивни пациенти и нециротични рецидиви, като продължителността на лечението е кратка (24 седмици) в случай на бърз вирусологичен отговор. Във всички останали случаи продължителността на лечението ще остане класическа 48 седмици.

Тествани са и други инхибитори на протеаза от второ поколение и инхибитори от второ поколение (MK5172), в комбинация с пегилиран интерферон и рибавирин. По време на тези проучвания са наблюдавани интересни резултати, но в бъдеще употребата на тези протеазни инхибитори ще бъде в орални комбинации, а не в комбинация с пегилиран интерферон и рибавирин.

Нуклеотиден полимеразен инхибитор

SVR се съобщава и при 96% от 28-те пациенти, заразени с генотип 4 и при 7-те пациенти, заразени с генотипове 5 и 6 (фиг. 3).

Фигура 3. Ефикасност на пегилиран интерферон, рибавирин и тройна терапия със софосбувир при наивни пациенти

И накрая, тази тройна терапия е оценена при пациенти, заразени с генотипове 2 и 3, които са се провалили с пегилирана двойна терапия. Общият брой на пациентите, както и този на циротика, са малки, но 93% до 100% (генотип 2) и 83% (генотип 3) от тях елиминират HCV, което предполага интереса на тази стратегия за генотип 3, като оралните комбинации са много ефективен за генотип 2.

В обобщение, софосбувир ще получи разрешение за употреба през 2014 г. и тази тритерапия, много ефективна, кратка (12 седмици за всички пациенти), лесна за администриране, добре поносима ще се превърне в едно от референтните лечения за хепатит С за всички генотипове., С изключение на генотип 2.

NS5A инхибитор

Резултатите от тройната терапия, комбинираща пегилиран интерферон, рибавирин и даклатасвир (инхибитор на NS5A веднъж дневно) са ограничени и основно идват от проучвания фаза IIb. При наивни пациенти, заразени с генотип 1, SVR се съобщава при приблизително 65% от пациентите (30% печалба в сравнение с пегилирана битерапия). Ползата е по-изразена за генотип 1b, 87% спрямо 31%, отколкото за генотип 1а, 58% срещу 38%. Тази разлика може да се обясни с по-висока бариера на устойчивост за генотип 1b, отколкото за генотип 1а. Пациентите, които са получили кратко 24-седмично лечение (бърз вирусологичен отговор), са премахнали HCV в 83% от случаите. Всички дванадесет пациенти, заразени с генотип 4, лекувани с тази тройна терапия (даклатасвир 60 mg/ден), елиминират HCV. Като цяло профилът на безопасност е сходен между рамената с тройна терапия и контролния рамо. При предварително лекуваните пациенти нивата на SVR не са известни и процентите на отговор на 12-та седмица от лечението са съответно само 57% и 34% при пациенти с частичен и нулев отговор, което предполага, че тази тройна терапия не е подходяща за тези пациенти с неуспех.