Генетика на остеогенезата имперфекта
Osteogenesis imperfecta - група наследствени заболявания, които предразполагат към фрактури на костите, дори поради леки травми, и към скелетни нарушения. Установен е значителен диапазон от клинични прояви, от летална перинатална форма до леко увеличаване на честотата на фрактури.
Около 90% от пациентите имат мутации в два гена, COL1A1 и COL1A2, кодиращи вериги колаген тип I, основният протеин в костите. Клиничната хетерогенност може поне отчасти да се отдаде на локус и алелна хетерогенност; фенотипите варират в зависимост от това кой тип I проколагенова верига е засегната, както и вида и положението на мутацията в локуса.
Освен това за някои форми има друга област на локуси на първични мутации. Общата честота на всички форми на заболяването е почти 1 на 15 000.
Нормална структура на колаген поради остеогенеза имперфекта
За да се разбере патогенезата остеогенеза имперфекта, трябва да знаете основните характеристики на колаген тип I в нормата. Колагенът от тип I е основният структурен протеин на костите и други фиброзни тъкани. Молекулата на проколаген тип I се формира от две проалови (I) вериги (кодирани върху хромозома 17 от гена COL1A1) и една аналогична, но различна верига proa2 (1) (кодирана върху хромозома 7 от гена COL1A2).
Протеин, възникващи на субединиците, подобно на колагена, често претърпяват мутации, които увреждат свързването на субединиците, променяйки точките им на взаимодействие. Тройната спирала на колагена се формира от 338 последователни повторения Gly-X-Y; позицията X често е пролин, а позицията Y е хидроксипролин или хидроксилизин.
Глицин, най-малкият от аминокиселини, - единственият достатъчно компактен остатък, способен да заеме аксиално положение в спиралата, поради което мутациите, заместващи всякакви остатъци с глицин, имат разрушителен ефект върху третичната структура на протеина.
Няколко функции за узряване проколаген играят специална роля в патофизиологията на остеогенезата имперфекта. Първо, сглобяването на отделни проа вериги в тример започва в края на карбоксила и образуването на тройната спирала продължава към края на амина.
Следователно, мутации, модифициращите остатъци в карбоксилния край на тримера са по-вредни, защото пречат на по-ранните етапи на образуване на тройна спирала. Второ, посттранслационната модификация (например хидроксилиране на пролин или лизин; гликозилиране) на проколаген продължава в части от веригата, които не са сглобени в тройна спирала.
По този начин, ако комплектът на бобината е намален поради мутации, несглобените части на дефектните вериги са прекомерно модифицирани, което забавя прехода им към извънклетъчното пространство.
Прекалено модификация също може да попречи на образуването на колагенови фибрили. В резултат на всички тези аномалии броят на молекулите на колаген намалява и много от тях са ненормални. В костите анормалните вериги и техният намален брой водят до нарушена минерализация на колагеновите фибрили.
Аномалии на молекулярния колаген в остеогенезата имперфекта
При пациенти с остеогенеза имперфекта открити са повече от 800 различни мутации, които влияят върху синтеза или структурата на колаген от тип I. Клиничната хетерогенност на заболяването отразява още по-голяма хетерогенност на молекулярно ниво. Мутациите попадат в два основни класа, които намаляват синтеза на проколаген от тип I и променят структурата на събраните молекули. Сега е възможно да се предскаже до известна степен фенотипът, причинен от специфичен тип молекулярен дефект.
Тип I остеогенеза имперфекта: намален синтез на колаген от тип I. Повечето индивиди с тип I остеогенеза имперфекта имат мутации, които карат клетките да синтезират около половината от нормалното количество проколаген от тип I. Най-често това е резултат от мутации, които образуват преждевременен стоп кодон в един алел COL1A1, което прави иРНК на този алел много нестабилна.
Тъй като молекулите тип I проколаген трябва да има две про-алфа-1 (I) вериги, за да се образуват, липсата на половината от количеството на иРНК води до синтеза на половината от нормалното количество на молекули от тип I проколаген, въпреки че тези молекули са нормални. Мисенс мутациите причиняват по-лека форма на остеогенезис имперфекта, ако заместената аминокиселина се намира в аминокрая на молекулата, тъй като заместванията в това положение са по-малко разрушителни за сглобяването на колагеновата верига.