Фреманезумаб (Ajovy®)
Одобрена индикация и механизъм на действие
Fremanezumab (Ajovy®) е одобрен за профилактика на мигрена при възрастни с поне четири мигренозни дни на месец.
Фреманезумаб е хуманизирано моноклонално IgG2Δa/κ антитяло, получено от миша клетка-предшественик, което се произвежда в клетки от яйчници на китайски хамстер (СНО), използвайки рекомбинантна ДНК технология. Той селективно свързва свързания с калцитонин генен пептид (CGRP) и предотвратява свързването на двете CGRP изоформи (α- и β-CGRP) с рецептора на CGRP, който играе централна роля в патофизиологията на мигрената. CGRP е невропептид, който регулира ноцицептивното предаване на сигнала и действа като вазодилататор. Нивата на CGRP се повишават по време на пристъп на мигрена и се връщат към нормалното, докато главоболието отшуми.
Фреманезумаб се прилага подкожно на корема, бедрото или извън горната част на ръката или в областта на седалището. Пациентите трябва да прилагат самостоятелно фреманезумаб след подходящо обучение. Предлагат се две възможности за дозиране: 225 mg веднъж месечно (месечна доза) или 675 mg на всеки три месеца (тримесечна доза). Ако режимът на дозиране се промени, първата доза от новия режим трябва да се даде на следващата планирана дата на приложение на предишния режим на дозиране.
Фреманезумаб трябва да се съхранява в хладилник при 2–8 ° C. Лекарството може да се съхранява в хладилник до 24 часа при температура до 25 ° C.
Стартиране
Fremanezumab (Ajovy®) е на германския пазар в тази индикация от 15 май 2019 г.
рейтинг
Фреманезумаб е това трето моноклонално антитяло, което е специално насочено срещу невропептида калцитонин-свързан с гена пептид (CGRP), което отключва мигрена. Фреманезумаб намалява средните мигренозни дни с 3,4–3,7 на месец (за епизодична мигрена, ЕМ) или с 4,9–5,0 на месец (за хронична мигрена, СМ) във фаза III проучвания. Плацебо намалява дните на мигрена съответно с 2,2 и 3,2 на месец. Разликата между фреманезумаб и плацебо достига статистическа значимост. Приемането на Фреманезумаб беше намаляване с поне 50 процента в месечните мигренозни дни при 37,6–40,8% от пациентите с СМ (срещу 18,1% при плацебо; NNT 4–5 на три месеца) и при 44,4–47,7% от пациентите с ЕМ (срещу 27,9% за плацебо; NNT = 5–6 на три месеца). Фреманезумаб също намалява броя на дните, в които се налага лечение с остра мигрена, статистически значително по-значително от плацебо: за CM средно 3,7–4,2 дни спрямо 1,9 дни за плацебо, за EM средно 2,9 -3 дни срещу 1,6 дни за плацебо. Странични ефекти като локални реакции на мястото на инжектиране - болка, втвърдяване, еритем - се случва много често.
Ефективност в проучванията за регистрация
Фреманезумаб е проучен в две дванадесетседмични, многоцентрови, двойно-слепи, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания фаза III при пациенти с епизодична мигрена (EM) и хронична мигрена (CM).
Проучването фаза III при пациенти с ЕМ (проучване 1) включва 875 пациенти (742 жени, 133 мъже), които са имали 6-14 дни главоболие на месец във фазата на скрининг и които са имали или са имали мигрена със или без аура на поне четири от тях сте взели триптан или ерготамин. Пациентите, които са използвали ботулинов токсин през четирите месеца преди скрининга, са използвали опиоиди или барбитурати повече от четири дни във фазата на скрининг или не са отговорили на ≥ 2 лекарства за профилактика на мигрена. Пациентите бяха рандомизирани в едно от трите рамена на лечение: 675 mg фреманезумаб на всеки три месеца и една плацебо инжекция на всеки четири седмици между две дози фреманезумаб (n = 291); Фреманезумаб 225 mg веднъж месечно (n = 290) или месечно плацебо (n = 294). Средната възраст е била 42 години (диапазон: 18 до 70 години). Средната честота на мигрена на изходно ниво е приблизително девет мигренозни дни на месец. По време на проучването е разрешено употребата на лекарства за остро главоболие и около 21% от пациентите продължават да прилагат превантивно съпътстващо лечение (напр. Бета-блокери, блокери на калциевите канали, антидепресанти, антиконвулсанти).
Като основна крайна точка е записана средната промяна в броя на мигренозните дни на месец. Включени са вторични крайни точки а. степента на отговор (делът на пациентите, постигнали поне 50% намаление на мигренозните дни на месец) и средната промяна в броя на дните на лечение с остро главоболие в сравнение с началото на проучването. В допълнение, свързаното с мигрена увреждане на ежедневната активност беше оценено с помощта на въпросника за оценка на мигренозната инвалидност (MIDAS).
В проучването фреманезумаб намалява броя на месечните мигренозни дни и броя на дните в месеца с лекарства за остро главоболие и при двете дози статистически значително повече от плацебо. При фреманезумаб статистически значително повече пациенти са постигнали поне 50% намаление на броя на месечните мигренозни дни, отколкото при плацебо, но това е само 44,4 до 47,7% от пациентите спрямо 27,9% от пациентите с плацебо. Това съответства на брой, необходим за лечение (NNT) от 5–6 на три месеца. Разликата спрямо плацебо също е статистически значима по отношение на увреждането на ежедневната активност (Таблица 1). Няма значими разлики в ефективността между двете оценени дози.
В проучването HALO (проучване 2), 1130 пациенти с CM (991 жени, 139 мъже) са рандомизирани в едно от трите рамена на лечение: 675 mg фреманезумаб като начална доза, последвано от 225 mg фреманезумаб веднъж месечно (n = 379); 675 mg фреманезумаб на всеки три месеца и една плацебо инжекция на всеки четири седмици между две дози фреманезумаб (n = 376) или месечни инжекции на плацебо (n = 375). Включени критерии за включване Мигрена за най-малко дванадесет месеца и ≥ 15 дни главоболие/месец и от които ≥ 8 дни мигрена/месец през предходните 28 дни. На максимум 30% от пациентите с профилактично лечение на мигрена в продължение на поне два месеца преди включването в проучването беше позволено да продължат. Пациентите, които са използвали ботулинов токсин през четирите месеца преди скрининга, които са използвали опиоиди или барбитурати повече от четири дни във фазата на скрининг, или които не са отговорили на две до четири лекарствени профилактики за мигрена, са изключени.
Медианата на пациентите е била на 40 години в рамената на галканезумаб и на 41 години в рамото на плацебо. Средната честота на мигрена на изходно ниво е приблизително девет мигренозни дни на месец. По време на проучването е разрешено използването на лекарства за остро главоболие и около 21% от пациентите продължават да прилагат превантивно съпътстващо лечение (напр. Бета-блокери, блокери на калциевите канали, антидепресанти, антиконвулсанти). Средната честота на мигрена в началото на проучването е била около 16 мигренозни дни на месец, а специфично за мигрена лекарство се приема средно 11 дни на месец.
Първичната крайна точка е средната промяна в броя на дните на главоболие на месец с най-малко умерена тежест или използването на специфични за мигрена остри лекарства (триптани или ерготамин). Включени са вторични крайни точки а. степента на отговор (делът на пациентите, постигнали поне 50% намаляване на мигренозните дни на месец) и средната промяна в мигренозните дни на месеца и броя на дните на лечение с остро главоболие в сравнение с началото на проучването. В допълнение, общото увреждане, причинено от главоболие, беше оценено с помощта на въпросника за шест елемента - главоболие - удар (HIT-6).
В това проучване също имаше значителни разлики между двата режима на дозиране на фреманезумаб в сравнение с плацебо по отношение на крайните точки за ефикасност, свързани с пациента, като а. намаляването на месечните остри дни на лечение, степента на отговор и увреждането на ежедневната активност (Таблица 2) Фреманезумаб намалява броя на средните месечни мигренозни дни с 4,9–5 дни и дните на главоболие с поне умерена тежест с 4,3–4,6 дни. Разликата от плацебо е статистически значима. С фреманезумаб обаче само 37,6% и 40,8% от пациентите са постигнали намаляване с поне 50% в броя на мигренозните дни на месец спрямо 18,1% от пациентите с плацебо. Това съответства на NNT от 4–5 на три месеца. Разликата спрямо плацебо също е статистически значима по отношение на общото увреждане, причинено от главоболие (HIT-6). Няма значими разлики в ефективността между двата оценени режима на дозиране.
Пациентите, завършили проучванията за регистрация фаза III, бяха включени в двойно-сляпо дългосрочно проучване, заедно с още 300 пациенти (около половината от тях с CM и EM). Те (n = 1889) са рандомизирани в съотношение 1: 1 в следните две групи на лечение: пациентите с CM получават начална доза от 675 mg фреманезумаб и единадесет месечни дози от 225 mg фреманезумаб или 675 mg на тримесечие за дванадесет месеца, докато пациентите с ЕМ Фреманезумаб 225 mg месечно или 675 mg тримесечно. Бяха оценени дългосрочната безопасност и поносимост на фреманезумаб. Общо за 79% от пациентите се казва, че са завършили дванадесетмесечния период на лечение от проучването. Използвайки двата обединени режима на дозиране, намалението на месечните мигренозни дни с 6,6 в сравнение с изходното ниво в основното проучване 1 и проучване 2 трябва да бъде постигнато след 15 месеца. Степента на отговор от 50% в края на проучването е трябвало да бъде 61%. Освен това по време на периода на лечение 1 не трябва да се появяват сигнали за безопасност 1 .
Избрани нежелани реакции
Много често локални реакции се появяват на мястото на инжектиране: болка, втвърдяване, еритем; Сърбеж на мястото на инжектиране често; Обриви на мястото на инжектиране от време на време.
В основните проучвания са съобщени три смъртни случая, един от които е с мозъчно-съдов произход, но е настъпил 300 дни след последната доза фреманезумаб. Сериозни сърдечно-съдови нежелани събития се наблюдават еднакво често при по-малко от 1% от пациентите като цяло във фаза III плацебо-контролирани проучвания на фреманезумаб и плацебо. Съобщава се за хипертония при единадесет пациенти на фреманезумаб и четири пациенти на плацебо, тахикардия при трима пациенти, сърцебиене и повишена сърдечна честота при трима пациенти на фреманезумаб и двама пациенти на плацебо, както и хипертонични кризи при двама пациенти на фреманезумаб и нито един пациент на плацебо. В кохортата на безопасността 56% са имали поне един сърдечно-съдов или мозъчно-съдов рисков фактор, най-честият от които са затлъстяването, употребата на хормонални контрацептиви, минали сърдечно-съдови заболявания, високо кръвно налягане и нарушения на липидния метаболизъм.
Независимо от органната система, нежеланите събития се наблюдават числено по-често при пациенти на възраст от 65 до 70 години, отколкото при по-млади пациенти, независимо от органната система. По време на двойно-сляпо дългосрочно проучване при двама пациенти се наблюдава дълбока венозна тромбоза, а при един пациент - преходна исхемична атака, хипертония и венозна тромбоза на крайниците.
Избрани предупреждения/противопоказания/взаимодействия
Пациенти в напреднала възраст (> 75 години) не са били включени в проучването; между 65 и 70 години само 61 от общо 2512 пациенти са били лекувани с фреманезумаб във всички плацебо контролирани проучвания (фаза II и III) и в дългосрочното проучване.
Включено участие в клиничните проучвания а. Изключва: пациенти със съществуващ миокарден инфаркт, инсулт, дълбока венозна тромбоза, преходни исхемични атаки и белодробна емболия, както и пациенти със сериозни сърдечно-съдови заболявания. Няма налични данни за ефикасност или безопасност за тези групи пациенти.
Допълнителна информация
IQWiG е възложена на 15 май 2019 г. за оценка на допълнителната полза, за която G-BA ще вземе решение. Ако AkdÄ изрази становище, то ще бъде публикувано на уебсайта на AkdÄ.
източник
Европейски доклад за обществена оценка (EPAR) Ajovy®, публикуван на 17 април 2019 г. Тази информация не претендира за изчерпателност. Не може да се даде гаранция за коректността на посочените дозировки.
бележка под линия
1 Проучването не е публикувано; то продължаваше да работи по време на одобрението, така че прекъсването на данните от 31 май 2017 г. беше взето предвид за одобрение. Информацията идва от информацията за продукта на немски език (дата на публикуване 17.04.2019).
Съвети
Лекарствата, маркирани с черен триъгълник (▼), подлежат на допълнително наблюдение. Това позволява бързо да се идентифицират новите знания за сигурността. Медицинските специалисти се насърчават да съобщават за всяка подозирана нежелана реакция.
„Нови лекарства“ е информация от комисията по лекарствата на германската медицинска професия (AkdÄ) за ново одобрени лекарства или за ново одобрени показания. Целта е да се предостави на лекарите навременна информация за тези лекарства, първоначално в Стартиране както и след ранна оценка на ползите от Федералния смесен комитет (G-BA) (раздел 35а (1) SGB V). „Нови лекарства“ на старта съдържа информация, базирана на Европейския доклад за обществена оценка (EPAR) от Европейската агенция по лекарствата (EMA) и други данни от клинични проучвания, налични при стартирането. След приключване на ранната оценка на ползите, допълнителната полза от новото лекарство и неговото терапевтично значение са представени въз основа на оценката на досието на IQWiG, изявлението на AkdÄ и решението на G-BA в контекста на ранната оценка на ползите („Актуализация - нови лекарства“).
онлайн предварително
Тази статия е предварително публикувана онлайн на 9 юли 2019 г.