Дългодействащи прогестинови контрацептиви - pharma -kritik - Infomed Online
Дългодействащи прогестинови контрацептиви
В допълнение към комбинираните хормонални контрацептиви, които и до днес се използват най-често, са разработени и чисти прогестинови контрацептиви. Те са особено подходящи за употреба като дългодействащи контрацептиви. От една страна, те могат да се инжектират интрамускулно под формата на депо препарати. От друга страна, има и налични депо системи, които се имплантират подкожно или се въвеждат вътрематочно и имат анти-зачеващ ефект в продължение на години. Дългодействащите прогестинови контрацептиви се считат за особено безопасни контрацептиви.
Депо медроксипрогестерон
Медроксипрогестерон ацетат (MPA) е синтетичен прогестин, който се използва в контрацептиви, за хормонозаместително лечение и преди това за лечение на метастатичен рак на гърдата. Депо препарат с MPA (Depo-Provera®) е въведен като контрацептив в над 90 страни от 1967 г. и се използва като един от най-важните контрацептиви в правителствените програми за контрол на раждаемостта в африканските и азиатските страни.
Освен гестагенен, медроксипрогестеронът има и андрогенни и антиестрогенни ефекти. Той инхибира освобождаването на гонадотропини. Инхибирането на овулацията и промените в ендометриума и цервикалната слуз са отговорни за контрацептивния ефект. Приложен интрамускулно, Depot-MPA се абсорбира бавно от тъканта. Пиковите плазмени нива се достигат след около 3 седмици. Количеството им варира относително силно в зависимост от индивида. В течение на следващите седмици нивото бавно спада (очевиден полуживот от около 50 дни); активната съставка може да бъде открита в кръвта до 9 месеца след еднократна инжекция. (1) Фертилитетът се връща със закъснение. МРА се метаболизира главно в черния дроб. Цитохромът CYP3A играе роля в това.
Най-мащабните проучвания, изследващи ефективността на депо MPA като контрацептив, датират от 80-те години на миналия век и са координирани от изследователски отдел на СЗО по целия свят. В тези проучвания на СЗО, които са продължили по две години и в които са участвали общо над 2500 жени, депо MPA е сравнен с друг депо прогестаген, който не е наличен в Швейцария. Рискът от нежелана бременност е много малък: от 1587 жени, лекувани с депо MPA, две забременяват в рамките на една година (индекс на Пърл 0,1 на 100 жени/година). Според преглед на Cochrane, който включва допълнително проучване, индексът на Pearl на Depot-MPA е 0,2. (2) Производителят дава индекс на Pearl от 0,3.
Depot-MPA е изследван и за други показания в няколко проучвания. Например болката във връзка с ендометриоза, функционална метрорагия/хиперменорея и горещи вълни след менопауза могат да бъдат благоприятно повлияни от депо MPA.
Почти редовно се наблюдават нарушения на менструалния цикъл по време на лечението с депо МРА, както е характерно за лечението само с прогестин. Може да възникне нередовно кървене с различни форми и интензивност. След 12 месеца повече от половината от лекуваните са аменорейни. Продължителното кървене е една от най-честите причини за спиране на МРА. Ако няма противопоказания, естрогенният препарат или комбинираният контрацептив може да съкрати продължителното кървене. В допълнение, наддаването на тегло, главоболието, промените в настроението и коремната болка са най-честите неблагоприятни ефекти. (3)
Според няколко проучвания лечението с депо МРА може да доведе до намаляване на костната плътност. Предполага се, че за това е отговорен намаленият естрогенен ефект. В непубликувано плацебо-контролирано проучване, костната плътност при възрастни жени намалява с 5 до 6% в гръбначния стълб, бедрото и шийката на бедрената кост след 5 години лечение. Две години след прекратяване на лечението разликата спрямо групата на плацебо отново е по-малка, но все още е статистически значима. (1) В проучвания с контролни случаи, костната плътност е била и по-ниска при юноши, лекувани с депо МРА, отколкото в контролната група. Това накара Американската агенция по лекарствата да издаде предупреждение през 2004 г. и да ограничи одобрението на депо MPA, което днес важи и за Швейцария (виж по-долу). (4) Лечението с депо MPA намалява като цяло LDL и HDL- Нивата на холестерола са лесни. Клиничното значение на тази промяна е неизвестно. Изглежда рискът от тромбоза и рак на гърдата се увеличава по-малко, отколкото при комбинираните хормонални контрацептиви. (1,3)
Има доказателства, че екзогенните прогестини могат да причинят малформации по време на бременност. Бременността трябва да се изключи преди употреба. Контрацепцията с депо MPA по време на кърмене се счита за приемлива, въпреки че MPA се екскретира в кърмата. Не са известни отрицателни ефекти върху кърмените деца. (3)
Очаква се взаимодействие с едновременното приложение на индуктори на CYP3A като фенитоин и други антиепилептични лекарства, поради което интервалът на инжектиране трябва да се съкрати до 8 до 10 седмици, ако се използва едновременно. Препаратите от жълт кантарион също могат да намалят ефективността.
Дозировка, приложение, разходи
Depot-Medroxyprogesteron (Depo-Provera®) се предлага като спринцовка за еднократна употреба или ампула за пункция от 150 mg. Той е одобрен като средство за контрацепция и лечение на менопаузални вазомоторни нарушения при жени, при които естрогените са противопоказани. Продължителността на лечението над 2 години се препоръчва само ако употребата на други контрацептиви не е възможна. Depot-MPA се прилага на всеки 12 до 13 седмици в доза от 150 mg i.m. администриран. Годишните разходи за лекарства възлизат на около 140 швейцарски франка, плюс разходите за четирите инжекции, което води до допълнителни годишни разходи от около 100 швейцарски франка. Това означава, че лечението е средно по-скъпо, отколкото с подкожен имплант, спирала или евтино хапче.
Подкожен етоногестрел имплант
Първият подкожно имплантируем прогестагенен депо препарат с левоноргестрел (Norplant®) е въведен през 1983 г. Той е доразвит с течение на времето, но вече не се предлага на пазара в Швейцария. В Швейцария обаче е одобрен подкожен имплант с етоногестрел (Implanon ®). Предимството на подкожния имплант е надеждната контрацепция в продължение на няколко години след имплантацията.
Implanon® се състои от пластмасова пръчка с дължина 4 cm и диаметър 2 mm, която се имплантира в подкожната тъкан на медиалната горна част на ръката. Основната част съдържа 68 mg етоногестрел, който подобно на други прогестини инхибира освобождаването на гонадотропини и по този начин овулацията. Промените в ендометриума и цервикалната слуз също са частично отговорни за контрацептивния ефект. Етоногестрел действа като дезогестрел, чийто метаболит е по-малко андрогенен от левоноргестрел.
Ежедневно от депото се отделят около 60 до 70 mcg етоногестрел, които на практика са 100% бионалични. След три години обемът на доставката спада до половината. Етоногестрел се метаболизира в черния дроб, като цитохромът CYP3A играе важна роля. След отстраняване на импланта, плазмените нива спадат до неизмеримо ниски стойности в рамките на една седмица. (5,6)
В 8 сравнителни проучвания на Implanon® и Norplant® са наблюдавани общо над 1400 жени средно за 3 години. Затлъстелите жени не са били включени в проучванията, тъй като имплантът на етоногестрел е по-малко надежден при тях. През приблизително 27 000 месеца, през които имплантите са оставени на място, в тези проучвания изобщо не се е появила бременност. По-късно обаче производствената компания призна, че не всички данни са били докладвани правилно в някои проучвания. (7)
Понякога се съобщава за локално дразнене на кожата след имплантация (5%) и болка от поставения имплант (4%). Продължителните възпаления, натъртвания и инфекции са редки. Отстраняването може да бъде трудно, ако пръчката не може да се усети, защото е имплантирана твърде дълбоко или е вторично изместена. За да се търси имплант, който не се усеща, се препоръчва ултразвуково изследване; ако това е неуспешно, се препоръчва магнитно-резонансна томография. (8)
Други относително чести нежелани реакции са главоболие и болка в гърдите. Акнето може да се влоши след имплантацията, но може и да се подобри. Нивата на холестерола могат леко да спаднат, но HbA1c може да се повиши. От време на време се откриват повишени стойности на билирубин и гама-GT, вероятно като израз на леко нарушение на хепатоцелуларната функция. Прогестиновите контрацептиви влияят по-малко на съсирването на кръвта в сравнение с комбинираните контрацептиви и също така повишават кръвното налягане по-малко. За разлика от депо медроксипрогестерона, не е установено намаляване на костната плътност при импланти на прогестин. (8)
Има доказателства, че екзогенните прогестини могат да причинят малформации по време на бременност. Бременността трябва да се изключи преди имплантацията. Етоногестрел преминава в кърмата, но употребата като контрацептив по време на кърмене се счита за приемлива.
Етоногестрел е субстрат на CYP3A цитохрома. Инхибиторите на CYP3A като кларитромицин (Klacid® и др.), Кетоконазол (Nizoral®) и антиретровирусни лекарства като ритонавир (Norvir®) могат да доведат до повишени нива на етоногестрел и повишени странични ефекти. Индуктори на CYP3A като фенитоин, карбамазепин, рифампицин (Rimactan®) или жълт кантарион могат да увредят контрацептивния ефект на импланта, като ускоряват разграждането на етоногестрела. Следователно Implanon® не трябва да се използва при прием на ензимно индуциращи лекарства.
Дозировка, приложение, разходи
Имплантът Етоногестрел (Implanon®) е одобрен като хормонален контрацептив. Имплантира се под местна анестезия с помощта на апликатор в подкожната тъкан на недоминиращата горна част на ръката по протежение на sulcus bicipitis. Ако не са взети хормонални контрацептиви, имплантирането трябва да се извърши на 1-ви до 5-ия ден от периода. Имплантът се отстранява с помощта на скоба след разрез под местна упойка. Имплантът трябва да бъде отстранен най-късно след 3 години, тъй като надеждната контрацепция е доказана само за 3 години. В случай на затлъстяване, промяна трябва да се обмисли след 2 години.
Имплантът струва 332,55 швейцарски франка, плюс разходите за имплантиране и отстраняване под местна упойка. Обичайните цени в Швейцария са 400 швейцарски франка - за импланта плюс имплантация и 150 швейцарски франка - за отстраняване. Ако имплантът бъде оставен за три години, както е планирано, това ще доведе до годишни разходи от около 180 швейцарски франка. Това е по-евтино от лечението с депо медроксипрогестерон, но по-скъпо от IUD или микро- или мини-хапче.
Вътрематочна левоноргестрелова система
Като по-нататъшно развитие на медните спирали, през 70-те години са разработени вътрематочни системи (IUS), които освобождават хормони в маточната кухина, където действат локално. Най-често срещаният днес е Т-образен IUS, който доставя левоноргестрел, който също се използва в комбинирани контрацептиви и в подкожни импланти. В Швейцария IUS се продава под името Mirena®.
Поставен в маточната кухина, IUS първоначално отделя около 20 mcg левоноргестрел на ден от цилиндричен резервоар във вертикалния крак. Прогестинът се абсорбира от ендометриума, където достига високи концентрации и откъдето се предлага и системно. Измерените плазмени нива показват голямо разпространение между отделните индивиди. Средно те са около половината от тези, постигнати с орално или подкожно приложение. Промяната във вискозитета на цервикалната слуз е главно отговорна за контрацептивния ефект. Пролиферацията на ендометриума също е намалена и атрофията на ендометриума се развива в рамките на няколко седмици, което също вероятно ще предотврати бременността. Ефектът върху ендометриума също намалява продължителността и интензивността на менструалното кървене; аменорея често се появява след няколко месеца, но без редовно да се потискат узряването на яйчниците и овулацията. Количеството освободен левоноргестрел намалява с времето. (10) Левоноргестрел се метаболизира в черния дроб с участието на CYP3A. Метаболитите са до голяма степен хормонално неактивни.
Подобно на други дългосрочни контрацептиви, левоногестрел IUS се счита за много надежден контрацептив. Проучванията са документирали високо ниво на ефективност в продължение на 5 години. Кокранов преглед обобщава 4 рандомизирани сравнителни проучвания с вътрематочни спирали от мед и 1 сравнително проучване с подкожен имплант на левоноргестрел с общо над 8000 изследвани жени. В сравнение с медни спирали с медна повърхност над 250 mm2 и в сравнение с подкожния имплант, няма разлика в риска от бременност. За разлика от това, рискът от бременност с медна намотка с площ по-малка от 250 mm2 е малко по-висок. (11)
Ефективността на освобождаващия прогестин IUS при лечението на функционална менорагия/хиперменорея не е сравнявана в рандомизирани проучвания с плацебо или без лечение. Ако жените с менорагии са били лекувани с левоноргестрел IUS вместо директна хистеректомия, добрата половина от планираните хистеректомии би могла да се откаже. При сравнително качество на живот разходите, изчислени за 5 години, са значително по-ниски, отколкото в групата, в която е извършена директно хистеректомията. (12) В по-късен анализ на последното име на изследването обаче е установена по-добра сексуална функция след хистеректомия в сравнение с лечението с IUS докладвано. (13)
В по-малки проучвания левоноргестрел IUS също е изследван за лечение на симптоми на ендометриоза. IUS може да бъде в състояние да облекчи свързаните с менструалния цикъл симптоми и да предотврати рецидиви след хирургично лечение. Няма обаче проучвания, които надеждно да докажат подобна полза. (14)
Промените в честотата и тежестта на кървенето са най-честите нежелани ефекти на левоноргестрел IUS. Зацапването е често, особено през първите няколко месеца след имплантацията, а след това обикновено се превръща в аменорея. В сравнение с други гестагенни контрацептиви, аменореите са дори по-чести при IUS. Въпреки че обикновено е желателно по-леко или никакво кървене, проучванията установяват, че липсата на менструация е най-честата причина за преждевременно отстраняване на IUS. Важно е да имате добра информация за очакваните промени в кървенето преди имплантацията. Може да се появят и по-чести и продължителни кървения. (11)
Другите хормонални странични ефекти също са подобни на тези при други лечения с прогестин: могат да се появят главоболие, акне, повишаване на теглото и промени в настроението и по-големи кисти на яйчниците. Изглежда, че няма отрицателно въздействие върху костната плътност.
Местните проблеми са подобни на тези при нехормоналната спирала. Вложката може да бъде болезнена, поради което може да се наложи цервикален блок, особено при жени с раждащи жени. Най-страховита е маточната перфорация, която може да възникне по време на поставянето. В литературата е дадена честота от 0 до 1,3 на 1000 депозита. Вмъкването след раждане или прекъсване и ретрофлектираната матка се дават като рискови фактори. IUS може също да промени позицията си по-късно: Ако конците, прикрепени към IUS за локализация, не могат да се усетят или не могат да се видят по време на инспекцията, вътрематочната позиция трябва да се провери с помощта на вагинален ултразвук. (10)
Наличието на вътрематочно чуждо тяло може да насърчи локалната инфекция. При жени с по-висок риск от венерически заболявания индикацията за IUS трябва да бъде предпазлива. Инфекцията трябва да бъде изключена или лекувана преди поставянето. Бременностите са описани в отделни случаи с IUS на място. Левоноргестрел се екскретира в малки количества в кърмата при кърмачки. Изглежда обаче не се наблюдават отрицателни ефекти върху кърменото дете. (10)
Не е проучено, но е възможно да се предположи, че инхибиторите на CYP3A водят до по-високи плазмени нива на левоноргестрел и повече хормонални странични ефекти. Тъй като локалната наличност в ендометриума е до голяма степен независима от индукторите на CYP3A, те не трябва да застрашават контрацепцията.
Дозировка, приложение, разходи
Mirena® е Т-образна пластмасова конструкция с обща дължина 32 mm и, когато е сгъната, е с диаметър 4,8 mm в диаметър, когато е поставена. Цилиндричен резервоар във вертикалния крайник съдържа обща доза от 52 mg левоноргестрел. Препоръчителното време за съхранение като контрацептив и за лечение на менорагия е 5 години; При жени, които са навършили 45 години по време на поставянето, може да се обмисли по-дълъг период на лечение. (15) За профилактика на ендометриална хиперплазия със заместване на естроген е документирана максимална продължителност на лечението от 2 години. Правилното вътрематочно положение трябва да се потвърди с ултразвуково изследване след поставяне. Като правило IUS може да бъде отстранен чрез изтегляне на конците, излизащи от шийката на матката. Ако е необходимо, може да се вмъкне нов IUS
IUS струва 228,85 швейцарски франка. Според тарифата Tarmed вложката и ултразвуковият контрол също струват около 130 швейцарски франка и разстоянието до 25. При 5-годишна продължителност годишните разходи са около 80 швейцарски франка. Това е значително по-евтино от другите хормонални контрацептиви.