Антидиабетни средства. потискащи кръвната захар
Метаболизъм и регулиране на въглехидратите Централно тяло на регулация: панкреас Хормони: инсулин, глюкагон, соматостатин В допълнение, други хормони също влияят на въглехидратния метаболизъм като напр. катехоламини, хормон на растежа, кортизол, хормони на щитовидната жлеза и др. Нарушение на метаболизма на въглехидратите: диабет (симптоми: хипергликемия, глюкозурия и кетоацидоза) диабет тип 1 лечение на общ дефицит на инсулин: външен прием на инсулин тип 2 захарен диабет (90%) недостатъчно производство на инсулин и/или лечение на тъканна инсулинова недостатъчност: диета, упражнения, орални антидиабетни гестационен диабет Усложнения: сърдечно-съдови усложнения, зрителни, бъбречни и нервни нарушения
Средства, използвани при лечението на диабет I. Инсулин и аналози II. рал антидиабетици
Инсулин и неговите аналози История на инсулина 1922 Изолиране на инсулин от панкреаса и първо използване на екстракта при пациент с диабет (Frederick G. Banting и John MacLeod - медицинска награда за обел 1923) 1955 Определяне на аминокиселинната последователност на инсулина (Frederick Sanger - награда за химически обел от 1958 г.) 1969 г. (награда на Дороти Мери Ходжкин за химически обелус, 1964 г. за рентгенова кристалография на структурата на важни биохимични вещества) 1977 г. Разработване на радиоимуноанализ за определяне на пептиди, включително инсулин: Розалин Сусман - награда на Медикъл Обел
Структура на инсулина Полипептид от 51 аминокиселини (5808 далтона) Верига A 21 AS Верига B 30 AS Включва 2 дисулфидни моста (свързани с пептид С в проинсулин) изоелектрична точка ph = 5,3 H 2 phe 1 val естествен инсулин: димерен H-мостове кристален инсулин в С-края: хексамер 2 3 asn Разтворимостта на B-веригата се намалява от цинкови йони Образува соли с основни протеини Инсулин и аналози 52 57 56 55 54 53 51 50 58 49 59 glu leu ala leu pro gln leu ser 60 gly ala 48 gly 47 61 pro ser gly 46 62 gly gly 45 63 phe gly 44 64 gln leu 43 lys glu 65 arg val 42 gln 41 66 gly gly 40 67 lle A-верига CH val 39 val 68 asn gln gln 38 69 cys 86 S gln tyr 85 leu 37 cys 70 S asn cys glu 84 asp 36 71 thr ser leu 83 72 lle cys leu tyr gln glu 35 73 ser 82 74 81 75 76 77 78 79 80 ala 34 S gln arg 32 S 4 his arg 31 5 leu thr 6 cys S lys 30 gly pro 7 ser thr 29 8 his tyr 28 9 leu phe val glu phe 10 ala gly 26 27 11 leu tyr leu val cys gly glu arg 25 12 24 13 14 23 15 16 17 18 19 20 21 22 S разделяща част glu 33
Инсулин и аналози Терапевтична употреба на инсулин нечовешки (животински) инсулин - аминокиселинната последователност е много сходна при повечето бозайници: Верига В верига Недостатък: алергичен към говедата Ala Val Ala поради възможното замърсяване със С-пептид - техният ефект върху човешки инсулинов рецептор Производство на човешки инсулин: 8-ми до 10-ти човешки Thr Ile Thr свине Thr Ile Ala (1-ви свински инсулин чрез заместване на аминокиселина в края на веригата) с помощта на рекомбинантна DS технология за производство на човешки инсулин в Escherichia coli
Инсулин и аналози. Тест за чистота: примеси с молекулно тегло по-високо от свързаните с хроматография изключващи размери на инсулин пептиди, напр. продукти на разпадане HPLC (A21 деамидо-инсулин = веригата С-терминал Asn е дезаминирана) IV. Определяне на съдържанието: RP-HPLC
Инсулин и аналози Инсулиновите аналози са химически модифицирани производни, при които равновесието на активния мономер-хексамер се измества в подходящата посока за постигане на желания ефект. Цел: Да имитира възможно най-перфектно нормалните нива на инсулин ULTRAGYRS: по-малко склонен към образуване на хексамер начало на действие по-бързо (макс. Ефект около 60 минути) продължителност на действие 2-5 часа lyspro инсулин В верига 29Lys 28Pro заместване на аспартат инсулин В верига 28Pro Asp обмен глулизин 29Lys Glu обмен БЪРЗО: образува хексамери в подкожните тъкани, забавя абсорбцията макс. 2-4 часа, продължителност на действие 6-8 часа конвенционален човешки инсулин СРЕДЕН ЕФЕКТ: макс. 6-10 часа, продължителност на действие 12-18 часа инсулин отдолу: инсулин Zn (ацетатен буфер) кристализира, от който инсулин изофан бавно разтваря инсулина: инсулин + zn + протамин (PH инсулин), първо трябва да се разгради протаминът
Инсулин и аналози HSPHYNAGINE: продължителност на действие 20-24 часа Инсулин гларгин: B верига C-терминал + 2Arg и A верига 21Asn-Gly обмен оригинален IEP се увеличава, разтворимостта в кисела среда отлична (инжекция), физиологичната pH-n разтворимост намалява (Ultralente инсулин-zn комплекс - вече не е наличен) Инсулин Детемир: B верига 30Thr t отстранен и миристиновата киселина се свързва с 29Lys (C: 14) свързването с албумин се увеличава, депо подготовка Инсулин Деглудек - аминокиселина В30 се разцепва и след това хексадеканова киселина се свързва чрез Glu linker в присъствието на фенол и цинк в ди-хексамерна форма за инжектиране
Degludek инсулин с удължено действие Инсулин и аналози
ral антидиабетни средства Инсулинотропни съединения: стимулират освобождаването на инсулин Сулфонилурейни продукти Съединения от типа на меглитинид Инкретинова терапия: DPP-4 инхибитори GLP-1 агонисти (sc) Инсулинови сенсибилизатори Бигуанидни производни Тиазолидиндиони Алфа-гликозидаза